ForschungHIV-Ausbreitung über direkte Zell-Zell-Kontakte

Pressemitteilung Nr. 88/2019
25. Juli 2019

Forscher untersuchen Infektionsdynamiken in gewebeähnlichen dreidimensionalen Zellkulturen

Die Ausbreitung von Krankheitserregern wie dem Humanen Immunodefizienz-Virus (HIV) wird oft im Reagenzglas, das heißt in zweidimensionalen Zellkulturen untersucht, obwohl dies nicht den viel komplexeren Bedingungen im menschlichen Körper entspricht. Ein interdisziplinäres Team von Wissenschaftlern der Universität Heidelberg hat nun mithilfe von neuartigen Zellkultursystemen, quantitativer Bildanalyse und Computersimulationen erforscht, wie sich HIV in dreidimensionalen gewebeähnlichen Umgebungen ausbreitet. Die Ergebnisse der Forscher zeigen, dass die Gewebestruktur das Virus dazu bringt, sich durch direkte Zell-Zell-Kontakte auszubreiten.

Mikroskopieaufnahme

Trotz mehr als 30 Jahren Forschung sind viele grundlegende Aspekte der Ausbreitung von HIV, dem Erreger des erworbenen Immunschwächesyndroms – des Acquired Immunodeficiency Syndrom (AIDS) – noch immer nicht verstanden. Eine dieser ungelösten Fragen betrifft das Zusammenspiel des Virus mit der Umgebung im menschlichen Körper. Traditionell wird angenommen, dass infizierte Zellen virale Partikel freisetzen, die dann frei diffundieren können und schließlich andere Zellen infizieren. Es besteht aber auch die Möglichkeit, dass Viruspartikel durch einen engen Kontakt direkt von einer infizierten Zelle zur nächsten übertragen werden. Bisher war nicht bekannt, welcher dieser Übertragungswege im Gewebe dominiert. „Studien zur HIV-Ausbreitung werden im Labor meist in einfachen Zellkulturexperimenten in Kunststoffschalen durchgeführt, die nicht die komplexe Architektur und Heterogenität eines Gewebes widerspiegeln“, erläutert der Leiter der Studie, Prof. Dr. Oliver Fackler vom Zentrum für Integrative Infektionsforschung – Center for Integrative Infectious Disease Research (CIID) – des Universitätsklinikums Heidelberg.

Bei ihrem Untersuchungsansatz berücksichtigten die Heidelberger Forscher, dass die sogenannten CD4 T-Helferzellen, der bevorzugt durch HIV infizierte Zelltyp, in ihrem physiologischen Umfeld sehr beweglich sind. Sie verwendeten ein neuartiges Zellkultursystem, in dem mithilfe von Kollagen ein dreidimensionales Gerüst erzeugt wurde. Darin konnten die Beweglichkeit der Zellen erhalten und HIV-1 infizierte primäre CD4 T-Zellen in einer gewebeähnlichen Umgebung über einen Zeitraum von mehreren Wochen beobachtet werden. Mit ihrem neuartigen Ansatz erfassten die Wissenschaftler eine Vielzahl von Faktoren, die die Bewegung der Zellen, die Vermehrung der Viren und den allmählichen Verlust von CD4 T-Helferzellen charakterisieren. „Dies ergab einen sehr komplexen Datensatz, der ohne die Hilfe von Wissenschaftlern anderer Disziplinen nicht zu interpretieren war“, so Dr. Andrea Imle, die während ihrer Doktorarbeit am CIID an diesem Projekt gearbeitet hat.

Für die Auswertung der Daten kooperierten die Wissenschaftler, die die Experimente durchgeführt haben, mit Kollegen aus den Bereichen der Bildverarbeitung, der theoretischen Biophysik und der mathematischen Modellierung. Gemeinsam konnten sie das komplexe Verhalten von Zellen und Viren charakterisieren und im Computer simulieren. Damit war es möglich, wichtige Vorhersagen über Schlüsselprozesse der HIV-1-Ausbreitung in diesen 3D-Kulturen zu treffen, die anschließend experimentell bestätigt werden konnten. „Unsere interdisziplinäre Studie ist ein gutes Beispiel dafür, wie wiederholte Zyklen von Experiment und Simulation dabei helfen können, einen komplexen biologischen Prozess quantitativ zu analysieren“, sagt Prof. Dr. Ulrich Schwarz vom Institut für Theoretische Physik der Universität Heidelberg.

Die Datenanalyse hat gezeigt, dass die 3D-Umgebung des Zellkultursystems eine Infektion mit zellfreiem Virus unterdrückt und gleichzeitig die direkte Virusübertragung von Zelle zu Zelle fördert. „Mit unseren Modellen konnten wir kurze Mikroskopiefilme von individuellen Zellen mit Langzeit-Messungen von Zellpopulationen kombinieren und so die minimale Zeitspanne, die für eine Virusübertragung per Zell-Zell-Kontakt benötigt wird, abschätzen“, erklärt Dr. Frederik Graw vom BioQuant-Zentrum der Universität Heidelberg. Langfristig könnten diese Erkenntnisse, so hoffen die Forscher, zu neuen therapeutischen Ansätzen in der HIV-Behandlung führen.

Die Arbeiten wurden im Rahmen des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Sonderforschungsbereichs „Integrative Analyse der Replikation und Ausbreitung pathogener Erreger“ (SFB 1129) durchgeführt und vom Zentrum für Modellierung und Simulation in den Biowissenschaften (BIOMS) der Universität Heidelberg unterstützt. Die Ergebnisse wurden in „Nature Communications“ veröffentlicht.

Originalpublikation

A. Imle, P. Kumberger, N.D. Schnellbächer, J. Fehr, P. Carrillo-Bustamante, J. Ales, P. Schmidt, C. Ritter, W.J. Godinez, B. Müller, K. Rohr, F.A. Hamprecht, U.S. Schwarz, F. Graw & O. T. Fackler: Experimental and computational analyses reveal that environmental restrictions shape HIV-1 spread in 3D cultures. Nature Communications (2019) 10:2144

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