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Wunschkinder

Die moderne Medizin kann vielen ungewollt kinderlosen Paaren zu gesundem Nachwuchs verhelfen

von Thomas Strowitzki

Kaum ein medizinisches Verfahren hat in der Vergangenheit so viel Furore gemacht wie die künstliche Befruchtung. Heute ist sie eine Standardmethode. Doch die „In-Vitro-Fertilisation“ hat nicht nur die Sterilitätsbehandlung revolutioniert – sie war auch Ausgangspunkt für zahlreiche Innovationen, die weit über die Fort- pflanzungsmedizin hinausreichen.

Louise Brown, das erste Retortenbaby, erblickte im Jahr 1978 in England das Licht der Welt. Voraus-  gegangen war eine so genannte In-Vitro-Fertilisation, kurz IVF. Bei einer IVF wird die Eizelle außerhalb des Mutterleibes im Reagenzglas – in vitro – befruchtet und der Embryo in die Gebärmutter übertragen. Nur wenige medizinische Errungenschaften haben so viel Aufsehen erregt wie diese „künstliche Befruchtung“. Nach 1978 verbreitete sich das Verfahren weltweit mit rasantem Tempo. In Deutschland wurde das erste IVF-Baby 1981 in Erlangen geboren, 2003 erreichte die Zahl der in Deutschland erfolgenden In-Vitro-Fertilisationen ein Hoch von annähernd 80 000 Behandlungszyklen. Im Jahr 2004 brachte die Gesundheitsreform eine 50-prozentige Kostenbeteiligung der Patienten mit sich. Seither sind die Zahlen in Deutschland rückläufig.

Die IVF ist mehr als eine Aufsehen erregende medizinische Technik, die die Sterilitätstherapie revolutioniert hat. Sie ist auch Ausgangspunkt für zahlreiche medizinische Neuerungen, die weit über die Fortpflanzungsmedizin hinausreichen. Heute ist die IVF eine Standardmethode der künstlichen Befruchtung, die vielen ungewollt kinderlosen Paaren zu gesundem Nachwuchs verhelfen kann. Sie wird eingesetzt, wenn die Eileiterpassage unwiederbringlich verloren ist. In Frage kommt sie auch bei anderen Ursachen weiblicher Unfruchtbarkeit wie der Endometriose (eine gutartige Wucherung der Gebärmutterschleimhaut), bei Unfruchtbarkeit des Mannes oder langjähriger, ungeklärter Kinderlosigkeit.

Für eine IVF ist es grundsätzlich erforderlich, die Eierstöcke mit Hormonen zu stimulieren, sodass meist sechs bis zehn Eizellen heranreifen. Der Grund für  diese „Überproduktion“ ist, dass nicht alle Eizellen den für eine Befruchtung notwendigen  Reifegrad erlangen und für eine Erfolg versprechende IVF benutzt werden können. Die Befruchtungsrate von reifen Eizellen liegt in  vitro („im Reagenzglas“) ebenso wie in vivo (im weiblichen Körper) bei circa 50 Prozent. Idealerweise sollten Frauen unter 38 Jahren zwei Embryonen transferiert werden. Damit lässt sich pro Behandlung eine hohe Schwangerschaftsrate von 30 Prozent erzielen bei  einer Zwillingsrate von zehn Prozent

Aus der IVF entwickelte sich die „ICSI“-Methode. Sie hat die Behandlung der männlichen Unfruchtbarkeit revolutioniert. Der Unterschied liegt ausschließlich im Labor: Während bei der IVF rund  100 000 Samenzellen zur Eizelle gegeben werden, wird bei der ICSI – der „intracytoplasmatischen Spermieninjektion“ – eine einzige Samenzelle direkt in das Ei injiziert. Damit ist es selbst bei schwersten Störungen der männlichen Fruchtbarkeit möglich, Befruchtungen mit Erfolgsaussichten zu erzielen, die mit denen einer „normalen“ IVF vergleichbar sind. Die Abteilung „Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen“ der Universitäts-Frauenklinik Heidelberg gehört zu den größten deutschen universitären Spezialabteilungen. Pro Jahr erfolgen hier etwa 500 Behandlungszyklen für IVF und ICSI.

Dass menschliche Keimzellen und Embryonen außerhalb des Körpers verfügbar sind, war die Voraussetzung für weitere Innovationen, etwa die Polkörperdiagnostik, kurz PKD. Die Polkörper, auch Richtungskörper genannt, entstehen während der Reifung der Eizelle. Aus der Analyse des von der Eizelle stammenden Polkörpers kann auf den Chromosomensatz der Eizelle geschlossen werden. Die Polkörperdiagnostik zielt darauf ab, nur genetisch unauffällige Eizellen zur Befruchtung zu verwenden.

Genetisch auffällig sind immerhin bis zu 50 Prozent der untersuchten Eizellen. Es wird deshalb überlegt, ob die Polkörperdiagnostik bei Frauen ab 38 Jahren grundsätzlich erfolgen sollte, weil das Risiko für chromosomale Fehlverteilungen in den Eizellen, die von älteren Frauen stammen, erhöht ist. Die Polkörperdiagnostik ist in Deutschland – im Gegensatz zur Präimplantationsdiagnostik – erlaubt. In der klinischen Routine konnte sie sich bislang jedoch nicht durchsetzen: Es ist nach wie vor nicht geklärt, ob sich die Schwangerschaftsraten älterer Patientinnen durch eine Polkörperdiagnostik erhöhen lassen.

Zur Präimplantationsdiagnostik (PID; engl. preimplantation genetic diagnosis, PGD) werden dem Embryo eine oder mehrere Zellen entnommen und genetisch untersucht, bevor er in die Gebärmutter transferiert wird. Indikationen für eine PID sind das Risiko, schwere Erbkrankheiten auf die Nachkommen zu übertragen, oder die Suche nach chromosomalen Auffälligkeiten, so genannten Aneuploidien, die aufgrund des Alters der Mutter zu befürchten sind. In Deutschland ist die PID verboten. International erfolgt sie zumeist im Vier- bis Achtzellstadium des Embryos; nur Embryonen, die sich als unauffällig erweisen, werden transferiert.

Ein bedeutender Forschungsschwerpunkt in Heidelberg ist die „In-Vitro-Maturation“ (IVM), ein Verfahren, das die Risiken der hormonellen Stimulation während der IVF-Behandlung verringern kann. Das größte Risiko der hormonellen Stimulation ist die Überstimulation der Ovarien (Eierstöcke). Dies geht einher mit einer erhöhten Gefährdung für Blutgefäßverschlüsse (Thrombosen und Embolien). Dass die hormonelle Stimulation darüber hinaus die Entwicklung von Tumoren der Eierstöcke begünstige, ist bislang nicht belegt. Bei Frauen, die ein hohes Risiko für eine Überstimulation haben, wird die Eizellreifung für die IVM deshalb nur kurz stimuliert. Anschließend werden die noch unreifen Eizellen entnommen und 24 Stunden lang außerhalb des Körpers (in vitro) nachgereift – unter natürlichen Bedingungen würde die Reifung (Maturation) der Eizellen sechs Tage beanspruchen. Nachdem die Phase, in der die Eizelle befruchtungsfähig ist (Metaphase II), erreicht wurde, schließt sich eine IVF an.

Die In-Vitro-Maturation erfolgt in Deutschland nur in zwei Zentren, eines davon ist in Heidelberg. Im Jahr 2006 haben wir bei uns die erste deutsche Zwillingsschwangerschaft nach IVM erzielt. Die Schwangerschaftsraten nach IVM sind deutlich niedriger als nach einer normalen IVF. Weltweit sind einige hundert Kinder nach einer IVM ohne gesundheitliche Auffälligkeiten geboren worden. Dennoch weckt die unnatürlich rasche, außerhalb des Körpers erfolgende Reifung der Eizellen die Sorge, dass mit der In-Vitro-Maturation Störungen der genetischen Ausreifung einhergehen könnten. Dieser Frage will unsere Abteilung demnächst gemeinsam mit Arbeitsgruppen aus Hamburg, Lübeck und Essen nachgehen: Über längere Frist sollen Kinder, die nach einer IVM geboren wurden, nachuntersucht werden.

Ein neues Forschungsgebiet ist die so genannte Fertilitätsprotektion: Mit den modernen Methoden der Reproduktionsmedizin soll die Fruchtbarkeit (Fertilität) von Frauen erhalten werden, die sich wegen einer Krebserkrankung einer Chemotherapie unterziehen müssen. Zu den Methoden zählt die Kryokonservierung, das Einfrieren von Eizellen, die Entnahme von Eierstockgewebe und seine anschließende Kryokonservierung, um es später wieder zu übertragen, sowie der Schutz der Eierstöcke mit Medikamenten, so genannten GnRH-Analoga. Um die Wertigkeit der einzelnen Methoden besser beurteilen zu können und eine bundesweit gleichwertige Versorgung junger Krebspatientinnen sicherzustellen, werden von Heidelberg aus 35 universitäre Zentren im deutschen Netzwerk „Fertiprotekt“ koordiniert. Auch für die „Europäische Gesellschaft für menschliche Fortpflanzung und Embryologie“ (ESHRE) untersuchen wir derzeit den Stellenwert der verschiedenen Behandlungsmethoden. Daran beteiligt sind Wissenschaftler aus Frankreich, Belgien, Israel, Italien, Spanien, Dänemark und der Schweiz.

Die Debatte um die künstliche Befruchtung hat noch immer kein Ende gefunden. Derzeit diskutiert werden in erster Linie die aus den Standardmethoden erwachsenden zusätzlichen Techniken und die möglichen, heute noch unzureichend erforschten Folgen der künstlichen Befruchtung für die Gesundheit der Kinder. Die Diskussionen zur Präimplantationsdiagnostik in Deutschland konzentrierten sich zunächst auf deren Anwendung bei schwerwiegenden Erbkrankheiten. Schwierig ist bereits die Definition: Welcher Schweregrad einer Krankheit rechtfertigt eine PID? Gegner der PID sehen in der Methode eine Diskriminierung behinderten Lebens, das als „vermeidbar“ angesehen  werde.

Die Bioethikkommission des Landes Rheinland-Pfalz formulierte erstmals bereits im Jahr 1999 eine positive Einstellung zur PID. Eine Expertenkommission der Bundesärztekammer hat im Jahre 2000 Richtlinien zur Präimplantationsdiagnostik für Deutschland vorgeschlagen. Die Enquete-Kommission „Recht und Ethik der modernen Medizin“ des Deutschen Bundestages entschied sich am 25. Februar 2002 gegen die PID. Der nationale Ethikrat sprach sich 2003 für eine ausnahmsweise Zulassung aus. Als denkbare Indikationen für einen Einsatz der PID wurden hierbei nicht nur Paare betrachtet, bei denen ein hohes Risiko für nicht behandelbare Erbkrankheiten besteht, sondern auch die Anwendung der PID bei unfruchtbaren Paaren, falls dadurch der Erfolg einer Sterilitätstherapie deutlich gesteigert werden könne – dies ging selbst über die Auffassung der meisten Reproduktionsmediziner hinaus. Im Dezember 2005 hat sich die Bioethikkommission Rheinland-Pfalz in ihrem Bericht „Fortpflanzungsmedizin und Embryonenschutz“ erneut für die Zulassung der Präimplantationsdiagnostik ausgesprochen. Sie plädiert außerdem dafür, die Beschränkung auf das Erzeugen von bislang drei Embryonen pro Behandlungszyklus aufzuheben. Die bislang letzte Publikation zur PID erschien im September 2007: Die Arbeitsgruppe „Gentechnologiebericht“ der Berlin-Brandenburgischen Akademie der Wissenschaften gab für die Einführung der PID in Deutschland eine positive Stellungnahme ab.

Die PID trifft eindeutig auf die Schranken des Embryonenschutzgesetzes, da sie standardisiert im Vierzell-Stadium erfolgt. In diesem Stadium muss von einer Totipotenz der entnommenen Zelle ausgegangen werden, das heißt, aus ihr könnte ein eigenständiges Individuum heranwachsen. Da embryonale totipotente Zellen nach Paragraph 8 des Embryonenschutzgesetzes als eigenständige Embryonen eingestuft werden, ist die PID in diesem Entwicklungsstadium in Deutschland nicht statthaft. Je nach Rechtsauffassung wäre sie aber grundsätzlich möglich, wenn die Phase abgewartet wird, in der die Embryonen ihre Totipotenz verloren haben. Im nicht totipotenten Stadium wäre die PID kompatibel mit dem Embryonenschutzgesetz (§1, I Nr. 2 und § 2, I Nr. 2). Eine PID zu diesem Zeitpunkt beinhaltet aber erhebliche klinische und technische Probleme.

Eine Screening-Methode, also ein Verfahren, das bei jeder künstlichen Befruchtung eingesetzt wird, um jegliche genetische Auffälligkeit des Embryos zu erkennen, kann die PID schon allein aus organisatorischen Erwägungen nicht sein. Bis heute konnte zudem nicht gezeigt werden, dass eine PID die Schwangerschaftschancen der IVF erhöht, wenn ausschließlich genetisch unauffällige Embryonen übertragen werden. Sie kann aber sinnvoll sein für eine kleine Gruppe von Paaren, die bereits ein krankes Kind haben oder bei denen aus Stammbaumuntersuchungen oder der genetischen  Diagnostik bekannt ist, dass sie ein erhöhtes Risiko haben, schwere Erbkrankheiten zu vererben. Quintessenz ist, dass die PID in ihrer derzeitigen Technik in Deutschland nicht erlaubt ist.

Die größte Sorge der Paare mit Kinderwunsch gilt der Gesundheit des Kindes. Zu einer Risikoerhöhung bei künstlicher Befruchtung tragen in erster Linie die erhöhte Rate an Mehrlingsschwangerschaften und das höhere Durchschnittsalter der Frauen bei. In mehreren großen Metaanalysen wurde ein relatives Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen von 1,3 errechnet. Die Ursachenforschung ist schwierig, da Kinderwunschpaare kaum mit gesunden Kontrollgruppen zu vergleichen sind. Betrachtet man ausschließlich ausgereifte Einlinge, die nach einer IVF geboren wurden, so ist deren Entwicklung nach der Geburt nicht verschieden von der Entwicklung spontan gezeugter Kinder. Auch die Struktur der Familien und die psychosoziale Entwicklung der Kinder zeigen keine Auffälligkeiten. Sterilität per se scheint aber ein unabhängiger Risikofaktor zu sein.

Nach ICSI, so wird von Vielen befürchtet, bestehe ein erhöhtes Risiko schon allein deshalb, weil keine natürliche Auswahl des befruchtenden Spermiums erfolge. Die deutsche ICSI-Follow-up-Studie konnte keine eindeutige Erhöhung des Fehlbildungsrisikos zeigen. Es konnten auch keine Unterschiede zwischen ICSI- und IVF-Kindern (bei denen die Auswahl der Spermien nicht beeinträchtigt ist) festgestellt werden. Sowohl für ICSI als auch für IVF ist das Fehlbildungsrisiko gegenüber der spontanen Konzeption etwa um den Faktor 1,3 erhöht. Elterliche Faktoren, etwa das Alter oder schwere Fehlbildungen in der Vorgeschichte, erklären rund die Hälfte der Risiken nach ICSI. Auch weitere, derzeit nicht näher bekannte Risikofaktoren unfruchtbarer Paare werden diskutiert.

Werden einzelne Fehlbildungen betrachtet, finden einige Untersucher bei Jungen ein erhöhtes Risiko für genitale Fehlbildungen. Die bundesweite ICSI-Follow-up-Studie ermittelte das höchste Risiko für Fehlbildungen des Magen-Darm-Traktes sowie der Nieren und der ableitenden Harnwege. Das Risiko für eine Fehlmündung der Harnröhre beispielsweise betrug bei der Kontrollgruppe 0,2, bei der ICSI-Gruppe 0,4 Prozent. In ihrer körperlichen Entwicklung unterscheiden sich weder IVF- noch ICSI-Kinder von spontan gezeugten Kindern. Es gibt auch keine Hinweise darauf, dass chronische Erkrankungen bei Kindern nach künstlicher Befruchtung vermehrt auftreten.

Die derzeit längsten Nachuntersuchungen erfassen Kinder bis zum Alter von acht Jahren. Auch diese Studien zeigen bezüglich des Auftretens chronischer Erkrankungen keine Unterschiede im Vergleich zu spontan gezeugten Kindern. Eine Kohortenstudie mit über 9000 Kindern nach IVF konnte jedoch ermitteln, dass IVF-Kinder häufiger Krankenhausaufenthalte erleben als spontan gezeugte Kinder. Die Dauer und Zahl der Krankenhausaufenthalte korrelierte eindeutig mit der Dauer des Kinderwunsches der Eltern. Eine überdurchschnittliche Sorge der Eltern vor Erkrankungen ihres Kindes dürfte dieses Ergebnis beeinflusst haben. Bis zum Alter von acht Jahren finden sich keine Unterschiede in der geistigen Entwicklung von Kindern nach IVF oder ICSI. Ebenso wenig zeigen Kinder nach IVF oder ICSI vermehrt Verhaltensauffälligkeiten. Zusammenfassend lässt sich heute sagen, dass die meisten Kinder nach Maßnahmen der künstlichen Befruchtung gesund und die hauptsächliche Risikoerhöhung den Mehrlingsschwangerschaften und dem höheren mütterlichen Alter geschuldet sind.

Zukünftig wird es wichtig sein, den Wert der Methoden zur Behandlung ungewollter Kinderlosigkeit nicht über der Diskussion möglicher Exzesse aufgrund des unsachgerechten Gebrauchs reproduktionsmedizinischer Verfahren aus den Augen zu verlieren. Heute sind bei rund 700 000 Geburten pro Jahr in Deutschland mehr als ein Prozent der Kinder der künstlichen  Befruchtung zu verdanken. Die Strategien der Zukunft zielen darauf ab, auf hoch dosierte Hormonstimulationen und auf den Transfer von mehr als einem Embryo zu verzichten, ohne dafür niedrigere Schwangerschaftsraten in Kauf nehmen zu müssen. Nur auf diese Weise kann den Risiken begegnet werden, die mit Überstimulationen und Mehrlingsschwangerschaften einhergehen.

Ziel künftiger Forschungsarbeiten ist es deshalb, die Einnistung des Embryos in die Gebärmutter zu verbessern. Unter Studienbedingungen überprüfen wir in Heidelberg zurzeit entsprechende Therapien. Experimente mit Zellkulturen haben ergeben, dass die Samenflüssigkeit die Einnistung des Embryos erleichtern kann. Derzeit untersuchen wir, ob eine Schwangerschaft mit größerer Wahrscheinlichkeit herbeizuführen ist, wenn den Frauen direkt während der Entnahme der Eizellen eine geringe Menge der Samenflüssigkeit des Mannes in die Gebärmutterhöhle übertragen wird. Wenn sich positive Effekte belegen lassen, könnten mit dieser Methode die Chancen auf eine Schwangerschaft pro Embryonentransfer schonend und kostengünstig verbessert werden.

Wie lässt sich die Zukunft der Präimplantationsdiagnostik in Deutschland beurteilen? Sicher gibt es klare Indikationen für eine PID bei Erbkrankheiten, die nicht mit dem Leben vereinbar sind. Für einen Einsatz der PID als Bestandteil der klassischen IVF mit dem Ziel, die Chancen auf eine Schwangerschaft zu optimieren, gibt es derzeit keine bestätigenden Daten. Vorsicht ist auch geboten beim Verwenden der PID als Reihentest für chromosomale Fehlverteilungen bei alleiniger Altersindikation der Frau. Dies würde implizieren, die Methode der In-Vitro-Fertilisation bei Paaren anzuwenden, die keiner Sterilitätsbehandlung bedürfen, nur, um den  Embryo vor der Implantation einer Analyse zugänglich zu machen. Dies kann nicht Sinn einer PID sein.

Prof. Dr. Thomas Strowitzki ist seit 1999 Ärztlicher Direktor der Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen der Universitäts-Frauenklinik Heidelberg und Vorsitzender der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Heidelberg. Zu seinen Forschungsschwerpunkten zählen die Entwicklung neuer Techniken der Reproduktionsmedizin und die Fertilitätsprotektion.
Kontakt: thomas_strowitzki@med.uni-heidelberg.de
Homepage: www.klinikum.uni-heidelberg.de/gyn-endo-repro


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