Neue Perspektive für die Einführung von Medikamenten gegen AIDS
Heidelberger Wissenschaftler entwickeln erstes transgenes Kleintiermodell zur raschen Testung von Anti-HIV-Wirkstoffen
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Privatdozent Dr. med. Oliver T. Keppler
Foto: privat
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Ein Heidelberger Wissenschaftlerteam unter Leitung des Virologen Dr. Oliver Keppler hat Medikamente gegen die HIV-Infektion beim Menschen erstmals erfolgreich an "transgenen" Ratten getestet. Diese Tiere waren durch gezielte Veränderung ihres Erbmaterials für eine Infektion mit HIV empfänglich gemacht worden. Damit steht nun ein transgenes Kleintiermodell zur Verfügung, mit dem die Wirksamkeit von Medikamenten gegen den AIDS-Erreger HIV schnell und in größerem Umfang vor ihrem Einsatz beim Menschen geprüft werden kann. Die Arbeit wurde jetzt in der Online-Ausgabe der renommierten US-Fachzeitschrift "Proceedings of the National Academy of Sciences" veröffentlicht.
Bevor neue Wirkstoffe bei gesunden Probanden und Patienten in klinischen Studien erprobt werden, müssen sie zunächst an Tiermodellen auf ihre Verträglichkeit und Wirksamkeit getestet werden. Allerdings ist HIV normalerweise weder für Mäuse noch Ratten infektiös, sondern nur für Menschen und bestimmte Menschenaffen. "Wirksamkeitsuntersuchungen in den wenigen bisher verfügbaren HIV-Tiermodellen sind technisch extrem aufwendig, sehr teuer und langwierig. Dies hat einen raschen Fortschritt bei der Entwicklung neuer Medikamente gegen HIV erheblich behindert", berichtet Dr. Keppler. Die routinemäßige Testung an Menschenaffen ist – vor allem aus ethischen Gründen – nicht durchführbar.
Menschliche Gene werden in das Erbgut der Ratten eingebracht
Die Virologen Christine Goffinet, Ina Allespach und Privatdozent Dr. Oliver Keppler aus der Abteilung Virologie des Universitätsklinikums Heidelberg (Ärztlicher Direktor: Professor Dr. Hans-Georg Kräusslich) beschäftigten sich mit der Frage, ob Wirkstoffe gegen eine HIV-Infektion an den transgenen Ratten getestet werden können. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern am J. David Gladstone Institute in San Francisco wurden dafür Gene des Menschen in das Erbgut der Tiere eingebracht, die erst eine HIV-Infektion dieser Nager ermöglichen. Die Gene sorgen dafür, dass auf der Oberfläche von Immunzellen der Ratte "menschliche" Proteine (HIV-Rezeptorkomplex) aufgereiht werden, die für das Eindringen des Virus in die Zelle notwendig sind. "Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass diese transgenen Ratten mit HIV infiziert werden können", berichtet Dr. Keppler.
Nun ist es den Heidelberger Forschern gelungen, im Rattentiermodell die HIV-Infektion mit Hilfe von Arzneimitteln einzudämmen, die bereits erfolgreich bei HIV-infizierten Patienten im Einsatz sind. Diese Medikamente, die bei Menschen den Ausbruch von AIDS hinauszögern können, verhindern entweder den Eintritt des HI-Virus in die Zelle oder stoppen seine Vermehrung in den Zellen durch Hemmung der Reversen Transkriptase; ein Enzym des Virus, das die Umschreibung des genetischen Materials des Virus bewerkstelligt. Durch Behandlung der transgenen Ratten mit diesen Medikamenten konnte das Niveau der Infektion mit HIV um mehr als 90 Prozent reduziert werden. "Interessanterweise lag der Grad der antiviralen Wirkung in einem ähnlichen Bereich wie in vergleichbaren klinischen Tests der Medikamente bei HIV-infizierten Patienten", so Dr. Keppler. "Dies ist eine wichtige Eigenschaft und vielversprechend im Hinblick auf geplante Untersuchungen neuer Wirkstoffe".
Die Arbeitsgruppe von Dr. Keppler untersucht nun erstmals noch in Entwicklung befindliche Substanzen gegen das Virus in diesem HIV-Kleintiermodell auf ihre Wirksamkeit, einschließlich Inhibitoren der HIV-Integrase, einem weiteren viralen Enzym, das für das Einfügen des HIV-Erbmaterials in das Erbgut der Wirtszelle verantwortlich ist. Durch dieses transgene Rattenmodell könnte ein wichtiger Beitrag dazu geleistet werden, dass nur die aussichtsreichsten Medikamenten-Kandidaten gegen HIV für zukünftige klinische Studien am Menschen ausgewählt werden und so die Weiterentwicklung neuer Virostatika beschleunigt wird.
Literatur:
Christine Goffinet, Ina Allespach and Oliver T. Keppler,
HIV-susceptible transgenic rats allow rapid preclinical testing of antiviral compounds targeting virus entry or reverse transcription,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, online publication
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