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Herzmuskelzellen laufen Amok

In Deutschland erleiden mehr als 130000 Menschen pro Jahr einen Herzinfarkt. 35 Prozent von ihnen sterben daran. Ein Infarkt entsteht durch den Verschluß eines der Herzkranzgefäße, die den Herzmuskel mit Blut versorgen. Die Herzmuskelzellen werden nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt, und das setzt eine Kette von fatalen Fehlregulationen in Gang. Die Zellen beschleunigen schließlich ihren eigenen Untergang. In der kardiologischen Abteilung der Universitätsklinik Heidelberg untersucht Ruth Strasser, warum die Herzmuskelzellen Amok laufen und was man dagegen tun könnte.

Der akute Herzinfarkt stellt eine der häufigsten Todesursachen in der modernen Zivilisation dar. Er entsteht durch den Verschluß eines Herzkranzgefäßes. Verschließt sich zum Beispiel eine Abzweigung des linken Kranzgefäßes, der "Ramus descendens anterior", kommt es zu einem Vorderwandinfarkt. Neben der Entwicklung der Herzinsuffizienz, das heißt der eingeschränkten Herzfunktion als schwerwiegender Komplikation, tragen vor allem lebensbedrohliche Rhythmusstörungen und der Untergang minderversorgter Herzmuskelzellen zur Frühletalität des akuten Herzinfarkts bei.

Für die Behandlung des Patienten ist das Verständnis der pathophysiologischen Veränderungen im akuten Herzinfarkt und im chronisch infarzierten Herzen mit den Zeichen einer manifesten Herzinsuffizienz von entscheidender Bedeutung. Die bedrohte Herzmuskelzelle, die schließlich bei schwerer Schädigung absterben kann, steht über ihre Zellmembran mit der Umgebung in Kontakt. Wesentliche Veränderungen der bedrohten Zelle spielen sich an dieser Oberfläche ab, und Substanzen, die den Stoffwechsel der Zelle beeinflussen, müssen den Weg über Nachrichtensysteme nehmen, die die Signale von der Oberfläche ins Zellinnere übermitteln. Nicht nur ein therapeutischer Eingriff kann über die Aktivierung verschiedener Nachrichtensysteme erfolgen, sondern die Zelle erhält darüber auch sozusagen ihren aktuellen Arbeitsplan, der viele ihrer Funktionen reguliert. Man kann sich die Signaltransduktionssysteme etwa wie Türen in der Zellmembran vorstellen, deren Schlösser von bestimmten Molekülen geöffnet werden können, und hinter den Türen nehmen Diener die Information entgegen und sorgen dafür, daß sie in die Tat umgesetzt wird. Eines der wichtigsten Signaltransduktionssysteme der Herzmuskelzelle ist das adrenerge System, das von dem Botenstoff Noradrenalin aktiviert wird.

Chemische Steuerung - schnell und effektiv

Nervenzellen tauschen ihre Nachrichten über längere Distanzen auf elektrischem Weg aus. Die Relaisstationen zwischen zwei Nervenzellen, die Synapsen, funktionieren aber chemisch. Der elektrische Impuls, der am Ende einer Nervenzelle eintrifft, löst dort die Ausschüttung von chemischen Molekülen aus, die aus der Zelle herauswandern und so die Nachricht vom "präsynaptischen" Ende der einen Zelle an das "postsynaptische" Ende einer anderen Zelle weitergeben. Durch eine Aktivierung des sympatho-adrenergen Systems werden von der Nervenzelle und ihren Ausläufern "präsynaptisch" in Bruchteilen von Sekunden Botenstoffe wie Noradrenalin freigesetzt. Das Noradrenalin kann durch einen schnellen Rücktransport über ein präsynaptisches Transportprotein, den sogenannten Uptake-1-Carrier, wieder in das präsynaptische Nervenende aufgenommen werden. Dadurch bleibt das System schnell regulierbar und kann auf neu eintreffende Aktivierungssignale schnell und effektiv reagieren.

Das freigesetzte Noradrenalin bindet postsynaptisch, das heißt auf der Oberfläche der Herzmuskelzelle, an Signal- oder Empfängerproteine, sogenannte Rezeptoren. Die in die Membran integrierten Rezeptoren vermitteln chemische Signale von Überträgerstoffen wie Noradrenalin oder von Arzneimitteln, die auf der Zellaußenseite an die Rezeptoren gebunden werden, ins Innere der Zelle und lösen dort eine Kette von Reaktionen aus. Die Rezeptoren koppeln an sogenannte G-Proteine, die die Signale an "Effektorsysteme" in der Zelle weiterleiten. Damit werden die von außen kommenden Signale in Funktionsänderungen der Zellaktivität oder des Stoffwechsels umgesetzt.

In diesem Zusammenhang interessieren vor allem die b-adrenergen und die a1-adrenergen Rezeptoren des sympatho-adrenergen Signalwegs. Am Herzen gibt es verschiedene Subtypen davon. An der Herzmuskelzelle selbst überwiegen die b-adrenergen gegenüber den b2- und a1-adrenergen Rezeptoren. Hier setzen zum Beispiel die Beta-Blocker an, die zur Behandlung von Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit eingesetzt werden. Die Effektorenzyme, die auf eine b-adrenerge Stimulation hin aktiviert werden, gehören zur Familie der Adenylylzyklasen, die Effektorenzyme einer a1-adrenergen Stimulation hingegen zur Familie der Phospholipasen. Diese Enzyme bewirken die Bildung von sogenannten zweiten Botenstoffen, die im Inneren der Zelle an verschiedenen Stellen und bei verschiedenen Stoffwechselwegen regulierend eingreifen. Über diese Wege erhält die Herzmuskelzelle Signale des sympatho-adrenergen Systems zur Steigerung der Kontraktionskraft oder der Schlagfrequenz, aber auch zur Regulation ihres Stoffwechsels. Die Komponenten der Signaltransduktionsketten sind nicht statisch, sondern werden dynamisch reguliert. Sie können sich auch gegenseitig regulieren. Die dynamische Regulation ermöglicht es der Zelle, bei wechselnden Anforderungen ihre Ansprechbarkeit auf externe Signale zu modulieren und auf diesem Weg sogar Schutzmechanismen zu entwickeln. Unter pathophysiologischen Bedingungen wie beim akuten Herzinfarkt oder der chronischen Herzinsuffizienz werden die Signalwege und ihre Regulation aber empfindlich gestört, wodurch die Funktionsfähigkeit der Zelle beeinträchtigt und sogar ihr Tod beschleunigt werden kann. Das Verständnis der Regulation der Signaltransduktionswege unter Infarktbedingungen kann helfen, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, um die Fehlregulationen zu verhindern. Im Zentrum der Forschungsarbeiten stehen die Charakterisierung und das Verständnis der Regulation der adrenergen Signaltransduktionswege bei verschiedenen Erkrankungen des Herzens, wie dem akuten Herzinfarkt und der chronischen Herzinsuffizienz.

Besseres Verständnis der Nachrichtensysteme - bessere Infarkttherapie

Bereits zu Beginn der Mangeldurchblutung werden große Mengen körpereigener Katecholamine, vor allem Noradrenalin, präsynaptisch freigesetzt. Vor einem derartigen Überschuß an aktivierendem Transmitter schützt sich eine Herzmuskelzelle normalerweise, indem sie die Ansprechbarkeit der Rezeptoren an ihrer Oberfläche schnell und nachhaltig vermindert. Diese sogenannte "Desensibilisierung" erfolgt zum einen durch eine Reduktion der Zahl der Rezeptoren an der Oberfläche, zum anderen durch eine zusätzliche Entkopplung der verbleibenden Rezeptoren von den nachgeschalteten G-Proteinen. Bei längerbestehender Desensibilisierung wird darüber hinaus die Aktivität der Effektorenzyme, vor allem der Adenylylzyklasen, vermindert.

Dieser Schutz vor Überstimulation bleibt beim akuten Herzinfarkt aus. Im Gegenteil, mehrere Komponenten des adrenergen Systems werden sogar unabhängig voneinander vermehrt ansprechbar, das heißt, sensibilisiert. Wir konnten experimentell zeigen, daß der akute Sauerstoffmangel zu einem schnellen Anstieg der Zahl der b-adrenergen Rezeptoren an der Zelloberfläche der unterversorgten Herzmuskelzelle führt, obwohl präsynaptisch Noradrenalinkonzentrationen freigesetzt wurden, die normalerweise eine Desensibilisierung hervorrufen würden. Zwei verschiedene Mechanismen tragen zu dem Anstieg der Rezeptorenzahl bei. Erstens werden die Rezeptoren nicht wie gewöhnlich nach ihrer Aktivierung in das Zellinnere verlagert, d.h. die "Internalisierung" ist aufgehoben. Zweitens beginnt die Zelle, über bisher unbekannte Mechanismen die Neubildung von Rezeptoren anzukurbeln, neue Ribonukleinsäure für die Synthese von b1-adrenergen Rezeptoren zu bilden. Das zeigt, daß die unter Sauerstoffmangel leidende Herzmuskelzelle fälschlicherweise unter dem Eindruck steht, an der Zelloberfläche seien zu wenig Rezeptoren vorhanden. Dem wirkt sie entgegen, indem sie die Internalisierung und damit den Abbau der Rezeptoren blockiert und gleichzeitig die Neubildung der Rezeptoren einleitet. Auf diesem Weg kommt es beim akuten Herzinfarkt zu einer unangemessenen Zunahme der b-adrenergen Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Zelle für eine b-adrenerge Stimulation zunächst vermehrt ansprechbar wird.

Amoklauf statt Vollbremsung: Die Zelle steigert ihren Stoffwechsel

Außerdem werden die verbleibenden Rezeptoren vermehrt an die nachgeschalteten G-Proteine gekoppelt, das heißt, ihre Fähigkeit, das extrazelluläre Signal in das Zellinnere weiterzuleiten, ist zusätzlich gesteigert. Eine weitere inadäquate Sensibilisierung des b-adrenergen Systems ist die gesteigerte Aktivität der Adenylylzyklase in der Frühphase des Infarkts. Auch das Effektorenzym ist also auf jede Stimulation vermehrt aktivierbar. Das bedeutet, die unterversorgte Herzmuskelzelle bildet viel zweiten Botenstoff, sogenanntes zyklisches AMP, und treibt dadurch die bereits entstandene Schädigung weiter voran. In der Spätphase des akuten Herzinfarkts läuft die Regulation des b-adrenergen Signalwegs auseinander. Während die Rezeptoren an der Zelloberfläche sensibilisiert bleiben, geht die Aktivität und die Aktivierbarkeit der Adenylylzyklasen verloren. Jetzt kommt die Fähigkeit der b-adrenergen Rezeptoren zum Tragen, Ionenkanäle in der Zellmembran direkt zu aktivieren. Dadurch kann das Ionengleichgewicht im Zellinnern empfindlich gestört werden, was die Entstehung von Herzrhythmusstörungen beim Herzinfarkt begünstigt. In der Frühphase des Herzinfarkts werden nicht nur b- sondern auch a1-adrenerge Rezeptoren vermehrt gebildet. Das deutet darauf hin, daß auch hier die physiologische Reaktion auf eine Überstimulation, die Desensibilisierung, versagt. Auch über diesen Signaltransduktionsweg werden überproportional viele zweite Boten, diesmal Phosphatidylinositol und Diacylglycerol, gebildet.

Die Sensibilisierung der beiden adrenergen Signaltransduktionswege im akuten Infarktgeschehen hat schwerwiegende Folgen für die an sich schon bedrohte und minderversorgte Herzmuskelzelle. Die Zelle steigert ihren Stoffwechsel weiter, statt ihn zu bremsen, wodurch sie in ein erhebliches Energiedefizit gerät, das sie ihrem Untergang näher bringt. Außerdem führt die Aktivierung beider Signaltransduktionswege eine Störung des Membranpotentials herbei und begünstigt dadurch die Entstehung maligner Rhythmusstörungen. Noch ein weiterer Regulationsmechanismus ist beim Herzinfarkt außer Kraft gesetzt, wie unsere Forschungsarbeiten zeigen konnten. Normalerweise bewirkt eine dauerhaft verminderte Stimulation, beispielsweise durch eine Blockade der Rezeptoren, daß mehr Rezeptoren an der Zelloberfläche präsentiert werden, so daß die Zelle auch auf geringe Signale sehr sensibel reagieren kann. Im akuten Infarkt hingegen ist diese Form der Regulation der b-adrenergen Rezeptoren ausgeschaltet. Die Zelle kann weder auf die vermehrte Freisetzung von Noradrenalin durch eine Reduktion und Desensibilisierung der Rezeptoren antworten, noch beeinflußt die Blockade der Rezeptoren durch einen Beta-Blocker die Zahl der Rezeptoren an der Oberfläche der mangelversorgten Zelle. Unter diesen Bedingungen sind also die physiologischen Regulationsmechanismen, die die Zelle vor einer Überstimulation schützen könnten, ausgeschaltet, und die Herzmuskelzelle läuft sogar Amok, indem sie beginnt, neue b-adrenerge Rezeptoren herzustellen. Bisher gibt es noch keine Möglichkeit, diese selbstzerstörerische Fehlregulation zu durchbrechen. Als primäres therapeutisches Ziel bleibt deshalb bisher nur die Möglichkeit, die Aktivierung der vorhandenen Rezeptoren zu verhindern. Der Erfolg einer solchen Therapie konnte empirisch bereits in vielen klinischen Studien belegt werden. So kann durch eine konsequente Therapie mit Beta-Blockern eine Verbesserung der Prognose der Patienten nach einem akuten Herzinfarkt und in der chronischen Phase der koronaren Herzerkrankung erzielt werden.

Fehljustierung der Nachrichtensysteme auch bei der Herzinsuffizienz

Die chronische Herzinsuffizienz ist dadurch charakterisiert, daß die Pumpleistung des Herzens nicht mehr den Anforderungen des Organismus entspricht, weil der Herzmuskel geschwächt ist. Die Schwächung kann Folge eines großen Herzinfarkts oder durch eine Erkrankung des Herzmuskels, eine Kardiomyopathie, bedingt sein. Als Gegensteuerung versucht der Körper, die verminderte Herzleistung sowohl durch blutdrucksteigernde Nebennierenhormone zu kompensieren - über eine Aktivierung des sogenannten Renin-Angiotensin-Systems - als auch durch die Aktivierung des sympatho-adrenergen Systems. In der Folge werden vermehrt endogene Katecholamine freigesetzt, vor allem Noradrenalin. Anfangs gelingt es, dadurch die Herzleistung zu steigern. Allerdings bewirkt die chronische Stimulation b-adrenerger Rezeptoren, daß sich deren Zahl und Ansprechbarkeit vermindert, im Sinne einer Desensibilisierung. So fanden wir bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer, daß die für die Neubildung der Rezeptoren spezifische Ribonukleinsäure deutlich reduziert ist. Warum dabei allerdings die Regulation der Rezeptoren innerhalb der Herzmuskelwand nicht homogen ist, sondern, wie in Zusammenarbeit mit der kardiochirurgischen Abteilung der Universitätsklinik Heidelberg gezeigt werden konnte, am stärksten an der Innenseite der Herzmuskelwand erfolgt, konnte bisher nicht geklärt werden. Dieser sogenannte "transmurale Gradient" der Rezeptorendichte innerhalb der Herzmuskelwand existiert auch in geringem Ausmaß unter normalen Bedingungen. Die Steilheit des Gradienten nimmt allerdings während der Herzinsuffizienz deutlich zu, was darauf hindeutet, daß die Menge der körpereigenen Katecholamine allein nicht für die Regulation der b-adrenergen Rezeptoren verantwortlich sein kann.

Die Desensibilisierung des b-adrenergen Signalwegs bei chronischer Herzinsuffizienz schließt neben den Rezeptoren auch die nachgeschalteten G-Proteine und vor allem das Effektorenzym, die Adenylylzyklase mit ihren verschiedenen Isoformen, ein. Im Herzen werden von den inzwischen bekannten zehn vorwiegend die Isoformen V und VI gebildet. Wie erste Untersuchungen zeigen, werden diese bei experimentellen Vorstufen der Herzinsuffizienz, wie der chronischen Hypertrophie des Herzmuskels, gesondert reguliert. Lediglich die Isoform V wird deutlich reduziert. Bisher ist nicht geklärt, wodurch diese selektive Regulation ausgelöst wird und welche funktionelle Bedeutung sie hat.

Durch die verminderte Zahl (Expression) der b-adrenergen Rezeptoren im insuffizienten Herzen sind die Herzmuskelzellen durch eine Stimulation mit Katecholaminen schlechter aktivierbar, so daß das Herz auf Streßsituationen, wie körperliche Belastung, nur noch unzureichend antworten kann. Auch therapeutisch läßt sich die Herzarbeit durch eine Stimulation mit Katecholaminen nur noch schwer verbessern und verbietet sich auch in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz.

Die flexible Reaktion auf Streßsituationen ist außer Kraft gesetzt

Denn dadurch käme es zu einer weiteren Desensibilisierung und Inaktivierung des b-adrenergen Signaltransduktionswegs. Das therapeutische Ziel jedoch ist, die freigesetzten Katecholamine zu vermindern und die Wiederansprechbarkeit der Rezeptoren herzustellen. Unter physiologischen Bedingungen konnte gezeigt werden, daß eine Dauerblockade der b-adrenergen Rezeptoren durch Beta-Blocker tatsächlich die Zahl b-adrenerger Rezeptoren erhöhen kann. Bei der Herzinsuffizienz ist allerdings eine Beta-Blocker-Behandlung mit den üblichen Dosierungen kontraindiziert, da dadurch die Kontraktionskraft des Herzens zu sehr geschwächt wird. Es ist allerdings vorstellbar, daß eine niedrig dosierte Beta-Blocker-Therapie wenig Einfluß auf die Kontraktionskraft nimmt, aber als Dauermedikation eine Erhöhung und vermehrte Expression der b-adrenergen Rezeptoren im Herzen bewirken kann. Da dies eines der primären Therapieziele bei chronischer Herzinsuffizienz darstellt, unternahmen erstmals schwedische Forscher den Versuch, Patienten mit einer sogenannten dilatativen Kardiomyopathie mit Beta-Blockern zu behandeln. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, daß die Belastbarkeit der Patienten unter dieser Therapie steigt. Wie unsere eigenen Untersuchungen zeigen, erhöht sich tatsächlich gleichzeitig die Zahl b-adrenerger Rezeptoren und die Konzentration der für deren Bildung nötigen Ribonucleinsäure. Offen bleibt noch, ob über eine Normalisierung der Bildung der b-adrenergen Rezeptoren auch eine Normalisierung des Effektorenzyms, der Adenylylzyklase und ihrer Isoformen, zu erzielen ist, und ob die neugebildeten Rezeptoren fähig sind, ihre Funktion vollständig wiederaufzunehmen.

Autorin:
Prof. Dr. Ruth H. Strasser, Medizinische Klinik III, Kardiologie, Angiologie und Pulmologie, Bergheimer Str. 58, 69115 Heidelberg,
Telefon (06221) 568673

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