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Mit Unsichtbarem zielsicher treffen

Bestrahlung in der Krebstherapie ist eine Gratwanderung: Man möchte alle Tumorzellen töten, aber das umgebende gesunde Gewebe verschonen. Den Traum der maßgeschneiderten Bestrahlung für jede beliebige Tumorform macht die medizinische Physik nun wahr. In einer 3-D-Computersimulation werden Strahlenweg und Dosis vorausberechnet und im Tumor konzentriert. Die Daten dienen bei der Behandlung auch dazu, ein Schutzschild aus Wolfram-Lamellen zu steuern, so daß das gesunde Gewebe abgeschirmt ist und die Strahlen zielgenau auf den Tumor treffen. Wolfgang Schlegel, Medizinische Physik, DKFZ, und Markus Götz von der Medizintechnik-Firma MRC-Systems GmbH, Heidelberg, berichten über die gemeinsamen Anstrengungen, im Rahmen des „BioRegio“-Programms die notwendige Hard- und Software des Therapieplanungssystems in zwei bis drei Jahren bis zur Weltmarktreife zu entwickeln.

Krebs ist nach wie vor die gefürchtetste Krankheit der zivilisierten Welt. In Deutschland erkranken jährlich mehrere hunderttausend Menschen an Krebs, die Behandlungsergebnisse mit den heute üblichen Verfahren – Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie – sind nach wie vor unbefriedigend, nur etwa jeder dritte Krebspatient kann langfristig geheilt werden. Hoffnungen in der Krebsbehandlung werden heute nachhaltig von anderen Entwicklungen erwartet: durch den Fortschritt in der Molekularbiologie und Immunologie und durch das damit verbundene Verständnis der Krebsursachen. Die Grundlagenforscher gehen davon aus, daß diese Erkenntnisse zu neuen Ansätzen in der Prävention und Therapie von Tumorerkrankungen und damit zu einer grundlegend besseren Beherrschung dieser heimtückischen Erkrankung führen werden. Allerdings ist der Zeitraum, der noch benötigt wird, aus neuen Erkenntnissen der Grundlagenforschung auch praktischen Nutzen ziehen zu können, nicht absehbar. Im Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg wird daher neben der Erforschung der Grundlagen der Krebsentstehung auch daran gearbeitet, die bisherigen Säulen der Tumortherapie, und hier vor allem die Strahlentherapie mit hochenergetischen Röntgenstrahlen, weiterzuentwickeln. Ein wesentlicher Vorteil ist hierbei, daß die am DKFZ in den letzten Jahren entwickelten Ansätze sofort praktisch umsetzbar sind und dazu beitragen können, die Heilungsraten bei verschiedenen Tumorformen schon heute nachhaltig zu verbessern.

Das Grundproblem der Strahlentherapie besteht in der Gratwanderung zwischen Tumorheilung und Nebenwirkung der Strahlen. Jede Tumorzelle stirbt ab, wenn sie mit einer ausreichend hohen Strahlendosis behandelt wird. Tumoren, die im Köperinneren wuchern, sind jedoch von gesundem Gewebe umgeben, das je nach Strahlenempfindlichkeit ebenfalls geschädigt werden kann. Wächst ein Tumor in unmittelbarer Nähe zu strahlenempfindlichen Organen, wie etwa dem Sehnerv oder dem Hirnstamm, ist es oft nicht möglich, eine ausreichend hohe Strahlendosis im Tumorgewebe zu erreichen: Das umgebende gesunde Gewebe würde unwiderruflich geschädigt. Bleibt aber nach der Bestrahlung nur eine einzige Tumorzelle zurück, ist die Wahrscheinlichkeit groß, daß sie erneut zu einer bösartigen Geschwulst heranwuchert. Eine nebenwirkungsfreie und erfolgreiche Strahlenbehandlung kann nur dann gelingen, wenn im Tumor genau die Strahlendosis erzielt wird, die zum Absterben aller Tumorzellen führt, und gleichzeitig im gesunden Gewebe die Strahlenmenge unter der Schädigungsgrenze bleibt. Diese Gratwanderung bereitet den an der Strahlenbehandlung beteiligten Ärzten und Physikern oft großes Kopfzerbrechen. Um den Behandlungserfolg zu garantieren, müssen sowohl in jedem Punkt des Tumorgewebes als auch in den benachbarten gesunden Geweben vorgegebene Dosiswerte mit größter Genauigkeit eingehalten werden. Damit man dieses Ziel erreicht, müssen die folgenden drei Probleme gelöst werden. Erstens Zielen: Jede Tumorzelle muß von der Strahlung getroffen werden; zweitens Dosieren: In jeder Tumorzelle muß eine Mindestdosis erreicht werden; und drittens Bündeln: Die Strahlung muß auf das Tumorgewebe konzentriert werden und gesundes Gewebe aussparen.

Diese drei Problemkreise der Strahlentherapie konnten in den vergangenen Jahren durch die Zusammenarbeit von Ärzten, Physikern, Mathematikern, Informatikern und Ingenieuren unter Einsatz moderner Rechnersysteme und digitaler Steuerungssysteme, der Nutzung von Computersimulationsprogrammen, optischer Sensortechnik sowie feinmechanischer Justiervorrichtungen und Peilsysteme erfolgreich bearbeitet werden. Die Strahlentherapie hat durch diese Entwicklungen zahlreiche neue Impulse erhalten und ist mit der Praxis der Strahlenbehandlung, wie sie etwa noch vor zwanzig Jahren durchgeführt wurde, kaum vergleichbar. Wie trifft man mit unsichtbarer Strahlung einen unsichtbaren Tumor? Das Zielproblem in der Strahlentherapie wurde in drei Schritten gelöst: Zunächst werden die Tumoren mit den neuen bildgebenden Verfahren sichtbar gemacht. Lage und Form von Strahlenfeldern werden berechnet und dargestellt, und der „Lageplan“ von Tumor und Strahlung wird mit Hilfe feinmechanischer Peilsysteme auf den Patienten übertragen.

Wie trifft man zielsicher im Unsichtbaren?

Der erste Schritt: Tumoren werden sichtbar mit Computer- und Kernspintomographie. Zu verdanken sind die neuen Ansätze in der Strahlentherapie der atemberaubenden Entwicklung vom Röntgen zur Computertomographie. Waren die Radiologen noch vor zwanzig Jahren allein auf die oft schwer interpretierbaren „Schattenbilder“ des Röntgens angewiesen, auf denen ein Tumor oft völlig übersehen oder nur erahnt werden konnte, so liefern heute die Röntgen-Computer-Tomographie (CT) und die Kernspin- oder Magnetresonanz-Tomographie (MR) kontrastreiche Schnittbilder. Größe, Lage und Form eines Tumors lassen sich mit CT oder MR meist sehr genau bestimmen.

Der zweite Schritt: Strahlen werden sichtbar mittels „Computer Aided Design“. Ein weiterer Vorteil der CT- und MR-Bildgebung ist der glückliche Umstand, daß die Bildinformation digital vorliegt und ohne weiteres von Rechnern gelesen und weiterverarbeitet werden kann. Das ist der Ausgangspunkt für eine neue Vorgehensweise in der Strahlentherapie: Die Oberflächen von Tumoren und anatomischen Strukturen können rechnerisch ermittelt und mit dreidimensionaler Computergraphik abgebildet werden. Ebenso kann die dem menschlichen Auge bisher verborgene Strahlung auf dem Computerbildschirm sichtbar gemacht werden. Durch Computersimulation ist es jetzt möglich, die Richtung und Form eines Strahlenfeldes genau an die Form eines Tumors anzupassen und gesundes Gewebe weitmöglichst zu schonen. Für jeden Patienten kann so die Strahlenbehandlung im Sinne einer größtmöglichen Wirkung im Tumor bei bester Schonung des gesunden Gewebes optimiert werden.

Der dritte Schritt: das stereotaktische Zielen. Nachdem die Strahlenbehandlung auf dem Computer simuliert ist, gilt es nun, die ermittelten Bestrahlungsbedingungen zu verwirklichen. Der Patient muß am Beschleuniger so gelagert werden, daß der Tumor vom Strahlenfeld genau getroffen wird. Erschwerend kommt hinzu, daß die Bestrahlung bis zu 30 mal wiederholt und der Patient bei jeder Bestrahlung in die gleiche Bestrahlungsposition gebracht werden muß. Das Zielproblem der Strahlentherapie hat Analogien zu anderen medizinischen Bereichen. In der stereotaktischen Neurochirurgie zum Beispiel müssen bei der Punktion funktioneller Areale oder bei der Punktion von Hirntumoren Hohlnadeln mit größter Präzision durch das Hirngewebe bis zum Zielpunkt geschoben werden, eine Aufgabe, die dort mit Hilfe von feinmechanischen Präzisionsinstrumenten gelöst wird. Mit ähnlichen, sogenannten „stereotaktischen“, Peilsystemen wird heute auch bei Strahlenbehandlungen gezielt. Im Kopfbereich kann so eine Treffsicherheit von unter einem Millimeter erreicht werden, bei anderen Lokalisationen liegt die Genauigkeit immerhin schon bei zwei bis drei Millimetern.

3-D-Strahlentherapieplanung

Das Dosierungsproblem in der Strahlentherapie wird mit Hilfe einer Therapieplanung in 3-D gelöst. Bestrahlt man Gewebe, dann tritt die Strahlung nach physikalischen Gesetzmäßigkeiten mit den Gewebeatomen in Wechselwirkung und gibt dabei Energie an das Gewebe ab. Die Höhe der abgegebenen Energie bestimmt die Strahlendosis und entscheidet über Tod oder Überleben einer Zelle. Um den gewünschten Zelltod im Tumorgewebe zu erreichen und Strahlenschäden in gesunden Zellen auszuschließen, muß die übertragene Energie in jedem bestrahlten Punkt des Patienten genauestens vorausberechnet werden. Diese Aufgabe, vor wenigen Jahren wegen des ungeheuren Rechenaufwandes noch unlösbar, kann heute mit Hilfe von leistungsfähigen, modernen Rechenanlagen in wenigen Sekunden gelöst werden. Das mit einem Computertomographen gewonnene dreidimensionale Bild des Patienten wird in mehrere Millionen würfelförmige Volumenelemente von etwa ein bis zwei mm3 Größe (auch „Voxel“ genannt) zerlegt. Nach den physikalischen Wechselwirkungsgesetzen läßt sich dann die Strahlendosis in jedem Voxel errechnen. Das Ergebnis ist der „Bestrahlungsplan“, eine Darstellung der Patientenanatomie überlagert mit der Dosisinformation. Dem Bestrahlungsplan kann der Strahlentherapeut entnehmen, ob bei der vorgesehenen Strahlenbehandlung das Tumorgewebe von einer ausreichend hohen Strahlendosis überdeckt und ob das gesunde Gewebe hinreichend geschont wird. Ist dies nicht der Fall, muß das Bestrahlungsplanungsprogramm erneut zu Rate gezogen werden. Das Modifizieren der Bestrahlungstechnik und die Dosisberechnung werden abwechselnd solange wiederholt, bis ein zufriedenstellender Bestrahlungsplan erzielt ist. Dieses Probierverfahren kann allerdings in komplizierten Fällen langwierig sein: Manchmal müssen zehn oder mehr verschiedene Pläne errechnet werden, bis ein guter Plan erreicht ist.

Für die Optimierung der Bestrahlungspläne sind die am Beschleuniger verfügbaren Bestrahlungstechniken von entscheidender Bedeutung. Hochenergetische Röntgenstrahlen haben die Eigenschaft, daß sie auf ihrem Weg durch Gewebe den Hauptanteil der Strahlenenergie schon auf den ersten Zentimetern abgeben. Würde man zur Behandlung eines Tumors nur eine einzige Einstrahlrichtung auswählen, so hätte das eine völlige Überdosierung der Bestrahlung des gesunden Gewebes kurz unterhalb der Haut und eine beträchtliche Unterdosierung der Bestrahlung des Tumorgewebes zur Folge. Man muß also die Strahlung im Tumor bündeln, das heißt, aus vielen verschiedenen Richtungen einstrahlen und die Strahlenfelder im Tumor sich überkreuzen lassen. Dies führt zu einem „Brennglaseffekt“, die so gebündelte Strahlung entfaltet ihre Wirkung im Tumor, während das umliegende gesunde Gewebe unbehelligt bleibt. Um diesen Effekt zu erzielen, gibt es zwei wichtige Regeln: Je mehr unterschiedliche Einstrahlungsrichtungen verwendet werden, um so geringer ist die Höhe der Strahlenbelastung im gesunden Gewebe; und wenn die Formen der Strahlenfelder der Tumorform angepaßt werden, dann paßt sich auch die Form der resultierenden Strahlendosisverteilung an die Tumorform an. Nur bei strikter Einhaltung dieser Regeln kann man eine hohe Strahlendosis im Tumor erreichen und gleichzeitig möglichst viel gesundes Gewebe aus dem Strahlenfeld fernhalten.

In der Vergangenheit war es bei der Strahlentherapie vor allem problematisch, die zweite Regel einzuhalten. Solange die Lage und die räumliche Form der Tumoren nicht genau bekannt waren, konnte man die Strahlenfelder auch nicht anpassen. Daher arbeitete man mit rechteckigen Strahlenfeldern und mußte die unnötige Bestrahlung gesunden Gewebes in Kauf nehmen. Nachdem nun die 3-D-Strukturen der Tumoren genau bestimmbar sind, können auch die Strahlenfelder der Tumorform angepaßt werden, und die unnötige und belastende Bestrahlung gesunden Gewebes ist vermeidbar. Diese neue Form der Strahlentherapie mit irregulären, der Tumorform angepaßten Strahlenfeldern wird als „Konformations-Therapie“ bezeichnet. Es gilt heute als sicher, daß diese Behandlungsmethode die Ergebnisse der Strahlentherapie deutlich verbessern wird.

Eine kurzfristige, in vielen Kliniken schon praktizierte Möglichkeit der Konformations-Therapie ist, Strahlenblenden aus bleihaltigen Legierungen mit niedrigem Schmelzpunkt zu gießen und diese in den jeweiligen Strahlengang einzublenden. Nachteilig ist, daß für jeden Patienten mehrere solcher Blenden individuell angefertigt werden müssen und der Bestrahlungsvorgang mehrfach unterbrochen werden muß, um die Strahlenblenden auswechseln zu können. Weiterhin sind die Bestrahlungstechniken durch die Beschränkung auf wenige Einstrahlrichtungen limitiert und führen damit oft nicht zu optimalen Dosisverteilungen. Auch müssen lange Vorbereitungs- und Behandlungszeiten in Kauf genommen werden, und die Handhabung der bleischweren Strahlenblenden beansprucht die radiologisch-technischen Mitarbeiter erheblich.

Computergesteuerte Strahlenblenden

Eine logische Alternative zu dem aufwendigen und limitierenden Gießverfahren sind rechnersteuerbare Strahlenblenden, wie sie am DKFZ in Zusammenarbeit mit der Strahlenklinik der Universität Heidelberg entwickelt werden. Der Aufbau einer rechnersteuerbaren Strahlenblende, auch „Multi-Leaf-Collimator“, kurz MLC, genannt, ist denkbar einfach: Sie besteht aus beweglichen Wolframscheiben, die paarweise einander gegenüber liegen und mit Hilfe von Motoren bewegt werden können. Die in Heidelberg entwickelten Kollimatoren bestehen aus 40 Wolframlamellen-Paaren, die mit 80 Motoren angetrieben werden. Der Fahrweg jeder einzelnen Lamelle wird von einem Steuerrechner ermittelt und über einen mit dem Motor verbundenen Mikroprozessor eingestellt.

Für die Strahlenbehandlung eines Tumorpatienten werden die einzustellenden Konturen der Strahlenfelder mit dem Planungsprogramm „Voxelplan“ vorausberechnet. Die Konturdaten gehen an den Steuerrechner des Blendensystems, und bei der Behandlung stellt sich dann automatisch die vorausberechnete Strahlenfeldform bei der jeweiligen Einstrahlungsrichtung ein. Im Prinzip können so Bestrahlungstechniken mit beliebig vielen, der Tumorform angepaßten Strahlenfeldern realisiert werden. Die neue Technik der rechnergesteuerten Konformations-Therapie kann für die meisten Tumorarten genutzt werden.

Leider gibt es jedoch eine Reihe von Fällen, bei denen auf diese Weise keine zufriedenstellende Anpassung der Dosisverteilung an den Tumor erreicht werden kann. Hierzu gehören alle Tumoren mit konkaven Einbuchtungen. Das sind vor allem Tumoren, die um ein strahlenempfindliches Organ herum wachsen, zum Beispiel in der Nähe des Rektums, das Prostata-Karzinom, oder in der Nähe des Rückenmarks, sogenannte Lymphome, sowie Hirntumoren in der Nähe der Augen, die Meningeome. Eine einfache Eingrenzung der Strahlenfelder an die Tumorform bedeutet, daß das in der Einbuchtung gelegene gesunde Gewebe mit einer zu hohen Dosis bestrahlt wird.

Ein möglicher Ausweg aus diesem Dilemma besteht in der Verwendung inhomogener Strahlenfelder. Im Gegensatz zur bisherigen Strahlentherapie, wo man homogene, das heißt gleichmäßig ausgeleuchtete Strahlenfelder einsetzt, wird die Intensität der Strahlung dabei in allen Strahlenfeldern so variiert, daß die Überlagerung der inhomogenen Strahlenfelder wieder zu einer homogenen, tumorkonformen Strahlendosisverteilung führt. Auf diese Weise kann eine Konformations-Therapie auch für äußerst kompliziert geformte Tumoren verwirklicht werden. Die Berechnung der Intensitätsvariation in den einzelnen Strahlenfeldern bezeichnet man als „inverse Planung“. Ein solches „inverses Planungsprogramm“ hat gegenüber der herkömmlichen Art der Planung den großen Vorteil, daß das oben geschilderte, oft langwierige Probierverfahren entfällt: Der Rechner selbst übernimmt die Optimierung.

Inhomogene („intensitätsmodulierte“) Strahlenfelder können durch Überlagerung mehrerer irregulär geformter homogener Strahlenfelder erzeugt werden. Um sie zu realisieren, bietet sich daher wiederum das rechnersteuerbare Blendensystem an. Mit den intensitätsmodulierten Strahlenfeldern und der inversen Planung ist aus physikalisch-mathematischer Sicht die Grenze des Machbaren in der Strahlentherapie mit hochenergetischer Röntgenstrahlung erreicht.

Am DKFZ wurden die neuen Ansätze der Konformations-Strahlentherapie in Form von Prototypen entwickelt und zusammen mit den Kooperationspartnern an den Universitätskliniken in Heidelberg und Köln im Rahmen klinischer Studien erfolgreich getestet. Damit diese optimale Form der Strahlentherapie nun möglichst vielen Patienten zugute kommen kann, gilt es jetzt, die Verfahren schnell in die praktische Anwendung zu überführen und weltweit zu verbreiten.

Bevor an einen breiten klinischen Einsatz gedacht werden kann, müssen die professionelle Umsetzung der Prototypen in sichere, einfach handhabbare und vermarktungsfähige Software- und Hardware-Produkte, Prüfungen und Zulassungen nach nationalen und internationalen Richtlinien sowie klinische Tests dieser Produkte folgen. Das DKFZ arbeitet bei der Realisierung der intensitätsmodulierten Bestrahlungstechnik und deren klinischer Erprobung eng mit der Beschleuniger-Firma Siemens Medical Systems/Oncology Care Systems zusammen. Ein mit einem Großfeld-Multileaf-Kollimator ausgerüsteter Elektronen-Linear-Beschleuniger dieser amerikanischen Siemens-Tochtergesellschaft wurde vor kurzem am DKFZ installiert. In einem gemeinsamen Forschungs- und Entwicklungsprojekt wird der Beschleuniger derzeit so modifiziert und erweitert, daß noch in diesem Jahr die ersten Patientenbehandlungen mit inverser Therapieplanung und intensitätsmodulierten Feldern stattfinden können.

Für die Überarbeitung, Zulassung und Vermarktung der Computerprogramme zur inversen Therapieplanung bietet das „BioRegio“-Programm hervorragende Voraussetzungen. Eine in Heidelberg vor kurzem gegründete medizintechnische Firma, die MRC-Systems GmbH, beabsichtigt, im Rahmen des „BioRegio“-Förderungsprogrammes mit dem DKFZ und den Universitätskliniken auf dem Gebiet der Strahlentherapie mit hochenergetischen Röntgenstrahlen zusammenzuarbeiten. Die Firma plant, die vorhandenen Ansätze der inversen Therapieplanung und der rechnergesteuerten Konformationstechniken in ein marktreifes Produkt zu überführen und so die Voraussetzungen für eine weltweite Verbreitung zu schaffen. Diese Markteinführung soll schon in den nächsten zwei bis drei Jahren erreicht sein.

Ein willkommener Nebeneffekt dieses Technologietransfers ist, daß mehrere neue hochqualifizierte Arbeitsplätze bei der Firma MRC entstehen, die zum Teil von jungen Wissenschaftlern besetzt werden sollen, welche bereits im Rahmen ihrer Diplom- und Doktorarbeiten an der Entwicklung der Verfahren mitgearbeitet haben. Auf diese Weise findet ein Wissens- und Technologietransfer statt, wie er direkter kaum sein könnte.

Autoren:
Prof. Dr. rer. nat. Wolfgang Schlegel
Abteilung Medizinische Physik in der Radioonkologie, DKFZ, Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg,
Telefon (06221) 42 25 51

Dr. rer. nat. Markus Götz
MRC-Systems GmbH, Im Breitspiel 19, 69126 Heidelberg

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