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Neue Organe für Diabetiker

Diabetiker mit Nierenversagen können von einer kombinierten Bauchspeicheldrüsen-Niere-Transplantation profitieren

von Christian Morath und Martin Zeier

Vor mehr als 40 Jahren erfolgte erstmals eine kombinierte Bauchspeicheldrüsen-Niere-Transplantation bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, deren Nieren infolge der Erkrankung versagt hatten. Damit war die Hoffnung verbunden, die Zuckerkrankheit zu heilen und ihren Spätfolgen vorzubeugen. Die Operation wurde seither in aller Welt wiederholt – mit immer besseren Resultaten. Dennoch blieb lange umstritten, ob die kombinierte Transplantation anderen Behandlungsweisen tatsächlich überlegen ist. Studien belegen nun eindeutig deren Vorteil.

Bei Patienten, die an Typ-1-Diabetes erkrankt sind, bilden die Langerhans’schen Inselzellen der Bauchspeicheldrüse nicht mehr das Blutzucker senkende Hormon Insulin.  
Bei Patienten, die an Typ-1-Diabetes erkrankt sind, bilden die Langerhans’schen Inselzellen der Bauchspeicheldrüse nicht mehr das Blutzucker senkende Hormon Insulin.
Die Zuckerkrankheit, fachsprachlich Diabetes mellitus genannt, ist ein beunruhigend wachsendes medizinisches Problem: Allein in Deutschland wird bis zum Jahr 2010 mit rund zehn Millionen zuckerkranken Menschen gerechnet. Die meisten der Patienten – etwa 90 Prozent – leiden am sogenannten Diabetes mellitus Typ 2, dem Diabetes der Erwachsenen, früher auch „Altersdiabetes“ genannt. Bei diesem Diabetestyp reagieren die Zellen nicht mehr auf Insulin. Das Hormon wird von den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) hergestellt, um die Zellen für Zucker „aufzuschließen“. Der im Blut zirkulierende Zucker tritt daraufhin in die Zellen über und die Zuckerkonzentration im Blut sinkt. Geschieht dies nicht, weil die Zellen die Hormonbotschaft ignorieren, sprechen die Mediziner von einer „Insulinresistenz“; die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse sind jedoch nach wie vor in der Lage, Insulin zu produzieren.

Rund zehn Prozent aller Diabetes-Patienten leiden an Diabetes mellitus Typ 1: Bei diesem Typ, von dem zumeist jüngere Menschen betroffen sind, besteht von Anfang an ein absoluter Insulinmangel, das heißt, die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse können das Hormon Insulin nicht mehr bilden.

Typischerweise kommt es bei Patienten, die an Typ-1-Diabetes leiden abhängig von der Blutzucker- und Blutdruckeinstellung nach rund zehn Jahren zu Nierenschäden und einer eingeschränkten Nierenfunktion. Fällt die Niere komplett aus, wird eine Blutwäsche (Dialyse) oder ein anderes Nierenersatzverfahren erforderlich.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 können davon profitieren, wenn man die nicht mehr hormonproduzierenden Zellen durch hormonproduzierende ersetzt – sei es durch die Transplantation einer Bauchspeicheldrüse (wenn die Nieren des Patienten noch nicht geschädigt sind) oder durch das gleichzeitige Verpflanzen von Pankreas und Niere (wenn die Nieren infolge des Diabetes versagt haben). Eine künftige Alternative könnte auch die „Inselzell-Transplantation“ sein, bei der nicht mehr eine komplette Bauchspeicheldrüse, sondern lediglich die insulinproduzierenden Inselzellen übertragen werden.

Nach erfolgreicher Transplantation ist der Patient zumindest vorübergehend „geheilt“, er muss aber lebenslang Medikamente einnehmen, die das Immunsystem unterdrücken (Immunsuppression). So wird verhindert, dass die körpereigene Abwehr das fremde Organ oder Gewebe wieder abstößt. Mit der dauerhaften Einnahme der immununterdrückenden Medikamente gehen Risiken einher, unter anderem eine erhöhte Infektions- und Krebsgefahr.


Die Abbildungen zeigen die bei einer kombinierten Bauchspeicheldrüsen-Niere-Transplantation angewandte Operationsmethode. Die meisten Patienten haben nach der Transplantation normale Blutzuckerwerte, manchmal kann die Normalisierung sogar bewirken, dass sich bereits eingetretene Schäden an Herz und Gefäßen wieder rückbilden.  
Die Abbildungen zeigen die bei einer kombinierten Bauchspeicheldrüsen-Niere-Transplantation angewandte Operationsmethode. Die meisten Patienten haben nach der Transplantation normale Blutzuckerwerte, manchmal kann die Normalisierung sogar bewirken, dass sich bereits eingetretene Schäden an Herz und Gefäßen wieder rückbilden.
Erste Versuche, Bauchspeicheldrüsen zu transplantieren, erfolgten bereits Ende des 19. Jahrhunderts, vor der Entdeckung des Insulins. Wegbereiter der Versuche war der deutsche Arzt Bernhard Naunyn. Seine Schüler Oskar Minkowski und Josef von Mering verpflanzten im Jahr 1889 Hunden, denen sie die Bauchspeicheldrüse entnommen hatten, einen Teil des Gewebes wieder unter die Haut. Hierdurch konnten sie die für Diabetes typische vermehrte Zuckerausscheidung mit dem Urin rückgängig machen. Ein Jahr später verpflanzten amerikanische Ärzte einem 15-jährigen Jungen, der an Diabetes mellitus Typ 1 litt und ins Koma gefallen war, Bauchspeicheldrüsengewebe, das vom Schaf stammte, unter die Haut. Danach besserte sich vorübergehend der Zustand des Jungen, er verstarb jedoch, weil der Körper das fremde Gewebe abstieß. Die erste „allogene“, von Mensch zu Mensch erfolgende Bauchspeicheldrüsen-Transplantion unternahmen die amerikanischen Chirurgen William Kelly und Richard Lillehei im Jahr 1966.

Die ersten Resultate der Transplantationen waren noch sehr ernüchternd; im Laufe der Jahre haben sich die Transplantationserfolge jedoch sukzessive verbessert: Bis Ende 2004 wurden dem „International Pancreas Transplant Registry“ (IPTR; http://www.iptr.umn.edu) 23 043 Bauchspeicheldrüsen-Transplantationen gemeldet. Außerhalb der Vereinigten Staaten von Amerika, vor allem in Europa, erfolgten zumeist kombinierte Pankreas-Nieren-Transplantationen (91 Prozent).

Zahlreiche Studien belegen, dass eine gute Einstellung des Blutzuckerspiegels Diabetespatienten vor Folgeschäden an Nieren (Nierenversagen), aber auch an Herz und Gefäßen (Arteriosklerose, Gefäßverschluss) bewahren kann. Die Verpflanzung einer Bauchspeicheldrüse eventuell in Kombination mit einer Niere kann nach aktueller Studienlage ebenfalls bewirken, dass diabetische Veränderungen nicht weiter fortschreiten – manchmal kann dadurch sogar erreicht werden, dass sich bereits bestehende Veränderungen wieder zurückbilden.

Bemerkenswert ist, dass der Blutzuckerspiegel über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren normal sein muss, damit sich die positiven Effekte zeigen. Am eindrücklichsten belegen das Untersuchungen an Patienten, die infolge ihres Diabetes eine Nierenerkrankung entwickelten und denen eine   Bauchspeicheldrüse transplantiert wurde: Fünf Jahre nach der Transplantation und der damit einhergehenden Normalisierung des Blutzuckerspiegelspiegels konnten keine positiven Effekte auf die Nierenveränderung gezeigt werden. Nach zehn Jahren hingegen zeigte sich, dass sich die Nierenveränderungen weiterhin zurückgebildet hatten; bei einigen Patienten waren nach zehn Jahren überhaupt keine Veränderungen mehr feststellbar.

Nach einer kombinierten Transplantation von Niere und Bauchspeicheldrüse sind bei der Mehrzahl der Pati-enten normale Nüchternblutzuckerwerte und ein normaler oder fast normaler HbA1c-Wert (Langzeitblutzucker) messbar. Darüber hinaus bessert sich die Lebensqualität der Patienten, weil sie sich nicht mehr täglich Insulin spritzen müssen, ihre Ernährung ist weniger eingeschränkt, Unterzuckerungen durch eine falsche Dosierung des Insulins oder Diätfehler können nicht mehr auftreten. Das langfristige Erreichen normaler Blutzuckerwerte kann zudem verhindern, dass diabetische Veränderungen weiter fortschreiten; manchmal kann die Normalisierung sogar bewirken, dass sich bereits eingetretene Schädigungen wieder zurückbilden.

Trotz dieser Vorteile wurde in den letzten Jahren zunehmend diskutiert, ob die kombinierte Bauchspeicheldrüsen-Niere-Transplantation der alleinigen Nierentransplantation bei Typ-1-Diabetikern mit Nierenversagen überlegen ist, insbesondere dann, wenn es möglich ist, die Niere eines lebenden Spenders (Lebendspende) zu übertragen. In vielen Studien war zwar stets zu beobachten, dass die übertragenen Organe nach einer kombinierten Transplantation länger arbeiteten und die Patienten länger überlebten als nach alleiniger Nieren-transplantation. Dieser Effekt kann jedoch auch durch eine bessere Auswahl des Empfänger- und Spenderkollektivs bedingt sein. Weitere Studien haben sich mit diesem Problem beschäftigt und versucht, die Vorteile der verschiedenen Transplantationsstrategien (kombinierte Bauchspeicheldrüsen-Niere-Transplantation/alleinige Nierentransplantation) unabhängig von den oben genannten Einflussgrößen zu untersuchen.

Die Resultate dieser Studien fielen unterschiedlich aus, ein eindeutiger Überlebensvorteil aufgrund des einen oder anderen Verfahrens konnte jedoch für Patienten mit Typ-1-Diabetes mit Nierenversagen nicht gezeigt werden. Zwar ist im Langzeitverlauf nach kombinierter Transplantation (gleichzeitige „Heilung“ des Diabetes und des Nierenversagens) ein Überlebensvorteil zu vermuten. Die kombinierte Transplantation schneidet jedoch aufgrund operativ-technischer Aspekte – mehr Komplikationen aufgrund der ausgedehnteren Operation – anfangs meist schlechter ab als die alleinige Nierentransplantation. Dieser Nachteil muss erst aufgeholt werden.

In diesem Zusammenhang ist der Zeitraum wichtig, der nach der Transplantation für Beobachtungen gewählt wird. Von den nach alleiniger Pankreas-Transplantation gewonnenen Daten wissen wir, wie bereits beschrieben, dass der nunmehr normalisierte Blutzucker diabetische Folgeschäden aufhalten und bereits bestehende Veränderungen rückgängig machen kann. Für diese Effekte bedarf es jedoch lange Zeit, sie sind meist nicht vor Ablauf der ersten fünf Jahre nach Transplantation zu erwarten. Ein zu kurzer Beobachtungszeitraum nach der Transplantation ist möglicherweise eine Ursache, warum bei Vergleichsstudien kein eindeutiger Vorteil gefunden werden konnte.

Die bislang vorliegenden Arbeiten nennen zwar Nachbeobachtungszeiträume bis zu neun Jahren, die meisten Patienten wurden jedoch deutlich kürzer betrachtet. Wenn man sich den Zeitraum von mindesten fünf Jahren vor Augen hält, den es bei normalem Blutzucker braucht, um diabetische Veränderungen umzukehren, ist es nicht verwunderlich, dass bei „Kurzzeitbeobachtungen“ kein deutlicher Effekt der kombinierten Transplantation erkennbar wird.

Eine von uns jüngst veröffentlichte Arbeit hat die oben genannten Kritikpunkte berücksichtigt. Wir verwendeten für unsere Studie das „Collaborative Transplant Study-Register“ (CTS), das weltweit größte Transplantationsregister (Leitung: Gerhard Opelz, Abteilung für Transplantationsimmunologie der Universität Heidelberg) und untersuchten Patienten, denen eine Niere (entweder von einem lebenden oder von einem verstorbenen Spender) oder eine Niere mit einer Bauchspeicheldrüse kombiniert transplantiert worden war. Wir wählten zwei Zeiträume: Transplantationen von 1984 bis 1990 mit 18 Jahren Beobachtungszeitraum und Transplantationen von 1991 bis 2000 mit zehn Jahren Beobachtungszeitraum.


Das Hormon Insulin wird von den beta-Zellen gebildet. Insulin stimuliert die Aufnahme von Zucker (Glukose) in Leber, Muskeln und Fettzellen und senkt so den Zuckerspiegel im Blut. Die alpha-Zellen produzieren den Gegenspieler, das Hormon Glukagon.  
Das Hormon Insulin wird von den beta-Zellen gebildet. Insulin stimuliert die Aufnahme von Zucker (Glukose) in Leber, Muskeln und Fettzellen und senkt so den Zuckerspiegel im Blut. Die alpha-Zellen produzieren den Gegenspieler, das Hormon Glukagon.
Für beide Zeiträume zeigte sich deutlich, dass Patienten, denen die Niere eines verstorbenen Spenders übertragen worden war, das schlechteste Patienten- sowie Nierentransplantatüberleben zeigten. Als wir Patienten, die eine Niere von einem lebenden Spender erhalten hatten, mit Patienten verglichen, bei denen eine kombinierte Niere-Pankreas-Transplantation (von einem verstorbenen Spender) erfolgt war, stellte sich Folgendes heraus: Zunächst gibt es einen Trend hin zu einem besseren Nierentransplantat- und Patientenüberleben bei Patienten nach Lebendspende. Dies beruht unter anderem auf weniger operativen Komplikationen sowie auf der kürzeren Zeit, die das Organ außerhalb des Körpers auf Eis gelagert werden muss. Im Verlauf holen jedoch die Patienten mit kombinierter Niere-Pankreas-Transplantation auf: Zehn und mehr Jahre nach der Transplantation zeigte sich sogar ein Überlebensvorteil von Patienten mit kombinierter Niere-Pankreas-Transplantation im Vergleich zu den Patienten, die eine Niere von einem Lebendspender erhalten hatten. Bei den Patienten mit kombinierter Transplantation traten weniger Todesfälle aufgrund von Herz- und Gefäßerkrankungen auf. Dies ist vor allem auf die Normalisierung des Blutzuckerspiegels nach der Pankreastransplantation zurückzuführen.

Derzeit ist die Alternative zur kombinierten Niere-Pankreas-Transplantation die Pankreas-nach-Niere-Trans- plantation (die Transplantation der Bauchspeicheldrüse erfolgt erst nach der Transplantation der Niere; die Niere stammt dabei entweder von einem verstorbenen oder von einem lebenden Spender) oder die alleinige Pankreas-Transplantation ohne Nieren-Transplantat bei noch erhaltener Restfunktion der eigenen Nieren. Pankreas-nach-Niere-Transplantationen und alleinige Pankreas-Transplantationen spielen in Europa nur eine untergeordnete Rolle.

Als künftige Alternative kann noch die Inselzell-Transplantation genannt werden. Sie galt lange Zeit als rein experimentelles Verfahren. Nach der Veröffentlichung des sogenannten Edmonton-Protokolls glaubte man jedoch zunächst an einen Durchbruch: Bei allen Patienten, die an der Pilotstudie teilgenommen hatten, ließ sich eine vorübergehende Unabhängigkeit von Insulin erreichen.

Leider ließen sich die Ergebnisse nicht durch größere Studien bestätigen (http://www.immunetolerance.org). Neuere Studien berichten gar, dass der positive Effekt der Blutzuckerkontrolle, der mit der Transplantation von Inselzellen erreicht werden kann, durch die Immunsuppression und ihre Nebenwirkungen wieder aufgehoben, wenn nicht gar ins Negative verkehrt wird. Ein alleiniger Ersatz der Inselzell-Funktion (entweder als Pankreas- oder Inselzelltransplantation) ohne begleitendes Nierentransplantat wird daher nur in Ausnahmefällen erwogen.

Zahlreiche Experimente hatten in den vergangenen Jahren zum Ziel, einen Ersatz der Beta-Zellen (den eigentlichen insulinproduzierenden Zellen im Bereich der Insel) mithilfe embryonaler Stammzellen oder adulter Vorläuferzellen zu ermöglichen. Diese Zellen sollten idealerweise stets in großen Mengen verfügbar sein und ohne Immunsuppression im Körper des Patienten langfristig Hormon produzieren. Die Ergebnisse dieser Arbeiten waren jedoch ernüchternd. Bei den Versuchen, embryonale Stammzellen zu Beta-ähnlichen Zelltypen zu differenzieren, findet sich lediglich eine Ausbeute, die unter ein bis drei Prozent liegt. Doch selbst wenn eine bessere Ausbeute gelänge, bleiben noch viele Fragen offen: Sind die Zellen funktionstüchtig und wenn ja, wie lange? Wo sollen die Zellen implantiert werden und in welcher Form? Schließlich gibt es hinsichtlich der Verwendung embryonaler Stammzellen ethische Einwände und Bedenken aufgrund der befürchteten Induktion von Tumoren.

Die kombinierte Niere-Pankreas-Transplantation ist indes zu einem Routineverfahren der Transplantationschirurgie geworden, das mit zunehmend besseren Kurzzeitergebnissen einhergeht. Neue chirurgische Techniken, neue Medikamente zur Immunsuppression und eine verbesserte Nachsorge durch speziell ausgebildete Ärzte haben das Transplantat- und Patientenüberleben im ersten Jahr nach kombinierter Niere-Pankreas-Transplantation deutlich verbessert.

Basierend auf der derzeitigen Datenlage ist bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Nierenversagen die kombinierte Niere-Pankreas-Transplantation klar der alleinigen Nieren-Transplantation vorzuziehen – auch aufgrund der damit verbundenen deutlich verkürzten Wartezeiten: „Eurotransplant“, ansässig im niederländischen Leiden und verantwortlich für die Organvermittlung in europäischen Ländern, vergibt bevorzugt kombinierte Organe wie Niere-Pankreas. Hierbei ist zu beachten, dass es in der Eurotransplant-Region möglich ist, Patienten mit Typ-1-Diabetes und Nierenversagen bereits vor Beginn eines Nierenersatzverfahrens (also bei noch erhaltener Restfunktion der Eigennieren) zur kombinierten Niere-Pankreas-Transplantation zu melden, was bei alleiniger Nieren-Transplantation nicht möglich ist. Im Idealfall kann es dann zu einer „präemptiven Transplantation“ kommen, das heißt zur Transplantation, bevor die Nierenersatztherapie beginnen muss. Schwieriger ist es, wenn bei einem Patienten mit Typ-1-Diabetes und fortgeschrittenem Nierenversagen ein geeigneter Lebendspender verfügbar ist. Hier muss im Einzelfall gemeinsam mit dem Patienten entschieden werden, welche Strategie am geeignetsten ist.

Als Routineverfahren beim Typ-1-Diabetiker derzeit nicht zu empfehlen sind unseres Erachtens die alleinige Pankreas-Transplantation sowie die immer noch mit unbefriedigenden Ergebnissen aufwartende Inselzell-Transplantation. Insbesondere bei Patienten, die keine Immunsuppression benötigen würden, kann bei noch erhaltener Eigennierenfunktion die mit der Transplantation notwendig werdende Immunsuppression mehr Schaden anrichten als man durch die Normalisierung des Blutzuckers an Nutzen gewinnt.

Es besteht jedoch Hoffnung, dass künftig Verfahren verfügbar werden, die einen Ersatz insulinproduzierender Zellen ermöglichen – ohne dass Patienten die negativen Auswirkungen einer langfristigen Immunsuppression auf sich nehmen müssen.

Dr. Christian Morath  
Foto: Hentschel
Dr. Christian Morath ist seit Januar 2002 an der Sektion Nephrologie der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg angestellt, zunächst als Assistenzarzt, seit Juli 2008 als Oberarzt. Seine Forschungsarbeiten gelten der Frage, wie sich das Überleben der Patienten nach einer Nierentransplantation verlängern und der möglichst langfristige Erhalt des transplantierten Organs gewährleisten lässt.
Kontakt: christian.morath@med.uni-heidelberg.de


Prof. Dr. Martin Zeier  
Foto: Hentschel
Prof. Dr. Martin Zeier leitet seit April 2003 die Sektion Nephrologie der Medizinischen Universitätsklinik  Heidelberg. Einer seiner Forschungsschwerpunkte waren genetische Nierenerkrankungen und Faktoren der Progression der Niereninsuffizienz. In den letzten zehn Jahren hat er sich mit parainfektiösem Nierenversagen und der Nierentransplantation beschäftigt.

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