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Dem Menschen zugewandt

Die Urologische Universitätsklinik Heidelberg führt seit 18 Jahren die nunmehr älteste urologische Tumordatenbank Deutschlands. Sie erfasst 1800 Patienten, die bei Nierenkrebs behandelt wurden. Das Auswerten der Daten erlaubt es, die Therapie kontinuierlich zu verbessern. Ein Beispiel ist die organschonende Entfernung von Tumoren der Nieren. Darüber hinaus gelang es den Forschern, das Risikoprofil für eine spätere Streuung oder Rückkehr des Tumors genauer zu klären. Auch die Untersuchung der Rolle verschiedener Signalketten auf den programmierten Tod der Krebszellen brachte zukunftsweisende Befunde.

Bessere Versorgung von Patienten mit Nierentumoren
von Johannes Huber, Nina Wagener, Gencay Hatiboglu und Markus Hohenfellner

Die Urologische Universitätsklinik Heidelberg führt seit 18 Jahren die nunmehr älteste urologische Tumordatenbank Deutschlands. Sie erfasst 1800 Patienten, die bei Nierenkrebs behandelt wurden. Das Auswerten der Daten erlaubt es, die Therapie kontinuierlich zu verbessern. Ein Beispiel ist die organschonende Entfernung von Tumoren der Nieren. Darüber hinaus gelang es den Forschern, das Risikoprofil für eine spätere Streuung oder Rückkehr des Tumors genauer zu klären. Auch die Untersuchung der Rolle verschiedener Signalketten auf den programmierten Tod der Krebszellen brachte zukunftsweisende Befunde.

Das Nierenzellkarzinom ist mit jährlich 16.000 Neuerkrankungen in Deutschland für etwa 4,4 Prozent aller Krebserkrankungen bei Männern und für 3,2 Prozent bei Frauen verantwortlich. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 60 Jahren. Besonders kleine Tumoren zwischen zwei und vier Zentimetern sind in den letzten Jahrzehnten zunehmend häufiger diagnostiziert worden, was neben der insgesamt steigenden Anzahl der Neuerkrankungen auf bildgebende Verfahren zurückzuführen ist. Dadurch werden heutzutage mehr als die Hälfte aller Nierenzellkarzinome zufällig im Rahmen von Routine- oder Vorsorgeuntersuchungen insbesondere durch Ultraschall entdeckt. Beschwerden bereiten in aller Regel erst größere, fortgeschrittene Tumoren: Ein Druckgefühl oder Schmerzen in der Flanke, Blut im Urin oder eine tastbare Raumforderung waren vor dem Aufkommen der Sonographie häufig die typischen Symptome.

Durch diesen sogenannten „Stadien-Shift“ hin zu kleineren Tumoren vollzog auch die operative Behandlung eine beachtliche Evolution. Die komplette Entfernung der erkrankten Niere galt lange Zeit als Goldstandard – unabhängig von Tumorgröße und Ausbreitung. Favorisierte man früher die komplette Entfernung der Niere, um die Krebszellen so radikal wie möglich zu beseitigen und dadurch ein Wiederauftreten des Tumors zu verhindern, ist heute der Überlebensvorteil eines nierenerhaltenden Vorgehens belegt. Voraussetzung für eine Nierenteilresektion (Resektion = operative Entfernung) ist die Machbarkeit der chirurgischen Entfernung im Gesunden, wobei für das Nierenzellkarzinom ein Sicherheitsabstand von wenigen Millimetern genügt. Dass dieses Vorgehen im Sinne einer heilenden Krebsbehandlung vertretbar ist, wurde an Patienten gezeigt, die bei einer kompletten Entfernung der Niere dialysepflichtig geworden wären. In dieser Notsituation musste man die damalige Unsicherheit des onkologischen Behandlungserfolgs in Kauf nehmen. Da sich dank intensiver klinischer Forschung bezüglich der Rezidivgefahr (von lateinisch recidere, zurückfallen) kein wesentlicher Unterschied fand, konnte dieses schonendere Vorgehen prinzipiell auf alle Patienten ausgeweitet werden.

Auch die Daten unserer Klinik belegten diesen Paradigmenwechsel, sodass der Nierenerhalt seit dem Jahr 2007 von der europäischen Fachgesellschaft für alle von ihrer Lage her geeigneten Tumoren unter vier Zentimetern generell empfohlen wird. Solange die Entfernung technisch machbar erscheint, können auch größere Raumforderungen entfernt werden. Da die „Machbarkeit“ wesentlich vom Können und der Erfahrung des Operateurs abhängt, sollte man im Zweifelsfall immer eine zweite Meinung in einem renommierten Zentrum suchen. Denn für das örtlich im Gesunden entfernte Nierenzellkarzinom sind die Folgewirkungen einer Nierenentfernung wie das Nierenversagen oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen für Lebensqualität und Lebenserwartung entscheidender als die Krebsdiagnose.

Solche für die alltägliche Behandlung wegweisenden Aussagen sind überhaupt nur durch sorgfältige Nachsorge und entsprechende Dokumentation der Krankheitsverläufe möglich, und das Erhalten einer tumorkranken Niere stellt einen beispielhaften Fortschritt für unsere Patienten dar. Bis vor wenigen Jahren tobten zu dieser Thematik wahre „Glaubenskriege“, die nun dank überzeugender Daten gegenstandslos geworden sind. Für diese wichtigen Untersuchungen führt die Urologische Universitätsklinik seit mehr als 18 Jahren eine prospektive Tumordatenbank, in der unter anderem 1800 an einem Nierenzellkarzinom erkrankte und behandelte Patienten erfasst sind und ihre regelmäßigen Nachsorgeuntersuchungen dokumentiert werden. Mit Behandlungs- und Verlaufsdaten aus fast zwei Jahrzehnten stellt dieses Projekt die älteste urologische Tumordatenbank Deutschlands dar.

Bereits hier beginnt eine enge Verzahnung von Klinik und Forschung, da die Datenqualität und damit auch die Aussagekraft der statistischen Ergebnisse essentiell von einer gründlichen Patientenversorgung mit entsprechender klinischer Dokumentation abhängt. Außerdem wurde für die konsequente Nachbetreuung das „Heidelberger Tumornachsorgeprogramm“ entwickelt: Patienten und betreuende Ärzte werden regelmäßig in individuell festgelegten Intervallen kontaktiert und an die Nachsorgetermine erinnert. Die Ergebnisse der Untersuchungen werden an die Klinik rückgemeldet, wodurch eine sorgfältige Verlaufskontrolle gewährleistet ist. Durch konstant hohe Rücklaufraten um 95 Prozent beträgt die Nachbeobachtungszeit zum Teil viele Jahre. Das Nachsorgeprogramm findet bei unseren Patienten eine äußerst positive Resonanz: 93,4 Prozent möchten aktiv an Tumornachsorgetermine erinnert werden.


 

Bestimmte Proteine können den zellulären Zelltod (Apoptose) hemmen.  
Bestimmte Proteine können den zellulären Zelltod (Apoptose) hemmen. In Nierenkrebszellen findet sich beispielsweise vermehrt ein Protein namens Livin (schwarze Pfeile im Bild oben). Livin ist imstande, einen Signalweg zu blockieren, der normalerweise mit dem Absterben der entarteten Zellen endet. In Untersuchungen mit Zellen ist es gelungen, Livin auszuschalten. Daraufhin reagierten die Nierenkrebszellen wieder empfindlicher auf Chemotherapeutika.


Aus unseren Behandlungsdaten konnten neben der onkologischen Sicherheit des Nierenerhaltes weitere Erkenntnisse zum Nierenzellkarzinom gewonnen werden. Besonderes Augenmerk wurde darauf gelegt, das Risikoprofil für eine spätere Streuung oder ein örtliches Wiederauftreten des Tumors genauer zu klären und dadurch die Therapieangebote für unsere Patienten zu optimieren. Es zeigte sich beispielsweise, dass eine Tumorgröße von mehr als sieben Zentimetern sowie die Infiltration in das umliegende Fettgewebe entscheidenden Einfluss auf die Prognose haben. Ebenso konnte gezeigt werden, dass Untergewicht einen neuen Risikofaktor für einen schlechteren Verlauf nach operativer Entfernung der Niere darstellt.

Trotz der verbesserten Früherkennung liegen bei etwa 30 Prozent der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Tochtergeschwülste vor, und bei lokal ausgedehnten Tumoren entwickeln 20 bis 30 Prozent der Patienten im weiteren Verlauf Metastasen. Hier wäre es für eine sinnvolle, patientenbezogene Therapie äußerst wichtig, das individuelle Risiko besser abschätzen zu können: Neben den bereits bekannten Prognoseparametern wie der Tumorgröße und dem Grad der zellulären Entartung sollten weitere Faktoren identifiziert werden, welche die Tendenz zur Metastasierung und die Aggressivität der Erkrankung beschreiben.

Sobald sich Nierenzellkarzinomzellen im Körper verteilt haben, ist aktuell nur in sehr seltenen Fällen eine Heilung möglich: Die Krebszellen sind gegenüber einer Chemotherapie oder einer Strahlentherapie unempfindlich. Auf biologischer Ebene entsprechen die unbefriedigenden Behandlungsmöglichkeiten metastasierter Nierenzellkarzinome unter anderem dem eingeschränkten programmierten Zelltod der Krebszellen – auch Apoptose genannt. Die Fähigkeit von Zellen, die Apoptose zu umgehen, spielt eine wesentliche Rolle in der Entwicklung und Ausbreitung von Karzinomen und ist einer der wichtigsten Gründe für die Therapieunempfindlichkeit gegenüber chemotherapeutischen Substanzen und gegenüber einer Strahlentherapie.

Daher untersuchten Mitarbeiter unserer Klinik in enger Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Pathologischen Institut der Universität Heidelberg die Rolle verschiedener Signalketten, welche die Apoptose von Nierenzellkarzinomzellen beeinflussen. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass bestimmte Eiweiße die Auslösung des Zelltodes hemmen können und in Nierenzellkarzinomen vermehrt vorkommen. Durch die Korrelation mit klinischen Behandlungsdaten konnte auch ein ungünstiger Effekt dieser Proteine auf den Krankheitsverlauf nachgewiesen werden. Hierzu gehört unter anderem das Eiweiß DcR3, wobei die Abkürzung für „Decoy Rezeptor 3“ steht. Es handelt sich um ein lösliches Eiweiß, das an einen sogenannten Todesliganden auf der Zelloberfläche bindet und diesen inaktiviert. Damit kann die Einleitung eines programmierten Zelltodes der Tumorzelle nicht mehr einsetzen.

Mit Livin konnte ein weiteres Eiweiß ebenfalls mit Nierenzellkarzinomen in Verbindung gebracht werden: In Zellkulturversuchen blockierten wir in menschlichen Nierenzellkarzinomzellen das Eiweiß Livin und stellten fest, dass die Tumorzellen viel empfindlicher gegenüber Stimuli wurden, die den programmierten Zelltod fördern; das bedeutet, dass verschiedene Chemotherapeutika nun doch wirkten. Weiterhin konnten wir zeigen, dass viele der untersuchten menschlichen Tumorgewebe Livin aufwiesen. Zu einem deutlich geringeren Prozentsatz kommt das Eiweiß in „normalen“, also gesunden Nierenzellen vor. Daher würde eine Therapie gegen dieses Eiweiß hauptsächlich Nierentumorzellen und zu einem deutlich geringeren Anteil normale Nierenzellen schädigen.

Für ein weiteres Eiweiß, „Enhancer of Zeste Homolog 2“ (EZH2), konnte ebenfalls nachgewiesen werden, dass es in Apoptose und Zellwachstum von Nierenzellkarzinomzellen eingreift. EZH2 ist in wichtige regulatorische Schlüsselmechanismen von menschlichen Zellen eingebunden, wie zum Beispiel in die Kontrolle von Zellwachstum und embryonaler Entwicklung. Das Blockieren dieses Genes kann daher unter anderem zu einer Verlangsamung des Tumorzellwachstums genutzt werden. In unseren Versuchen konnten wir weiterhin zeigen, dass durch eine Hemmung von EZH2 in Nierenzellkarzinomzellen mehr Tumorzellen in das Stadium des programmierten Zelltodes gebracht werden konnten.

Sollten sich diese in der Zellkultur gewonnenen Ergebnisse in Tierexperimenten und anschließend in klinischen Studien bestätigen, sind neue Therapieansätze zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms greifbar.

Die wissenschaftlichen Fragestellungen stammen hierbei ebenso wie die Verlaufsdaten und die untersuchten Gewebe aus der klinischen Tätigkeit. Grundlage neuer Erkenntnisse zur Molekular- und Zellbiologie können nur Tumorgewebeproben unserer Patienten sein, wobei die Korrelation zum individuellen Krankheitsverlauf die Wertigkeit der Ergebnisse erst abschätzbar werden lässt.

 

In Zellkultur gelang es, das Protein zu hemmen und mehr Tumorzellen in das Stadium des programmierten Zelltods zu bringen.  
Auch ein Protein namens EZH2 greift wesentlich in die Apoptose von Nierenkrebszellen ein. In Zellkultur gelang es, das Protein zu hemmen und mehr Tumorzellen in das Stadium des programmierten Zelltods zu bringen. Sollten sich die Ergebnisse in Untersuchungen mit Tieren und anschließenden klinischen Studien bestätigen, sind neue Ansätze für eine bessere Behandlung von Patienten mit Nierenkrebs greifbar.

Daher werden die medizinischen Informationen unserer Tumordatenbank durch in Paraffin eingebettete Gewebeproben von allen Patienten und tiefgekühlte unbehandelte Proben von aktuell mindestens der Hälfte unserer Patienten ergänzt. Insbesondere das in Stickstoff schockgefrorene Gewebe sowie Blut- und Urinproben eröffnen methodisch einen vielfältigen Raum für weitere Projekte. Auch zum Aufbau einer solchen Biobank – einer Gewebesammlung mit zugehörigen pseudonymisierten Daten – ist neben einer aufwendigen Infrastruktur der direkte Kontakt zum Patienten unerlässlich. Nur mit dem informierten Einverständnis ist die Gewebesammlung zulässig, sodass im Arzt-Patienten-Kontakt die Bedeutung eines solchen Projektes für das Gemeinwohl deutlich werden muss, um die nachweislich hohe Akzeptanz aus Patientensicht zu gewährleisten.

Während der letzten drei Jahre wurden eine Vielzahl neuer Wirkstoffe zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms verfügbar, welche die seit Jahrzehnten stagnierende Entwicklung auf diesem Gebiet beendeten. Mit ihnen gelingt es bei einer Mehrzahl der Patienten, den Krankheitsverlauf bei guter Lebensqualität deutlich zu verlängern. Die Urologische Klinik beteiligt sich an mehreren Multicenter-Studien zu diesen neuen Medikamenten. Neben dem Therapieerfolg wird beispielsweise auch die optimale zeitliche Abfolge der neuen Substanzen bei fortschreitender Erkrankung untersucht. Auch eine Rückführung nicht heilbarer Tumoren in chirurgisch angehbare Befunde erscheint möglich und wird aktuell geprüft. Erste Fallberichte zu einem solchen Ansatz liegen bereits vor und lassen begründet auf eine weitere Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten hoffen.

An den geschilderten Beispielen wird deutlich, wie eng und vertrauensvoll die Zusammenarbeit zwischen Operateur, konservativ tätigen Onkologen, Strahlentherapeuten und Grundlagenwissenschaftlern sein muss, um solche Projekte erfolgreich konzipieren und durchführen zu können. Integrierend wirken dabei durchweg Personen, die auf dem Boden eigener Erfahrung den Blick für das Ganze behalten haben. Nur durch das scheinbare Paradox des grundlagenwissenschaftlich tätigen Arztes kann der Schulterschluss verschiedener Disziplinen gelingen und im Rahmen der Zentrumsbildung institutionalisiert werden. Gemeinsam mit Einrichtungen wie dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), dem Tumorzentrum Heidelberg/Mannheim und dem renommierten Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) können neue Therapieansätze zukünftig in greifbare Nähe rücken.

 

Prof. Dr. med. Markus Hohenfellner, Dr. med. Nina Wagener, Dr. med. Dr. phil. Johannes Huber, Dr. med. Gencay Hatiboglu  

Prof. Dr. med. Markus Hohenfellner leitet seit dem 1. Oktober 2003 die Urologische Universitätsklinik Heidelberg. Seine wissenschaftlichen und klinischen Schwerpunkte sind die urologische Onkologie und Tumorchirurgie, die minimalinvasive und die rekonstruktive Urologie. Er ist Mitglied von mehreren nationalen und internationalen Fachgesellschaften und Autor von zahlreichen Publikationen sowie Herausgeber von zwei urologischen Büchern. Er ist mit Preisen verschiedener urologischer Fachgesellschaften ausgezeichnet, darunter dem European Thesis Award und dem Maximilian-Nitze Preis, dem höchsten Preis der Deutschen Gesellschaft für Urologie. Dr. med. Nina Wagener arbeitet als Oberärztin, Dr. med. Dr. phil. Johannes Huber und Dr. med. Gencay Hatiboglu als Assistenzärzte an der Urologischen Universitätsklinik Heidelberg. Sie beschäftigen sich unter anderem schwerpunktmäßig mit Tumoren der Niere.

Kontakt:
markus.hohenfellner@med.uni-heidelberg.de
nina.wagener@med.uni-heidelberg.de
johannes.huber@med.uni-heidelberg.de
gencay.hatiboglu@med.uni-heidelberg.de

 

 

Pioniere der interdisziplinären Forschung

In Heidelberg hat die Verknüpfung von Labor und Klinik eine lange Tradition

Arbeitsteilige Spezialisierung stellt ein Schlüsselkonzept fortschrittlicher Gesellschaften dar. Auch im Wissenschaftsbereich konnte sich erst durch die individuelle Beschränkung auf eng umgrenzte Forschungsfelder ein so rasanter Zugewinn an Erkenntnissen und technischen Möglichkeiten entwickeln. Eine archaisch anmutende Ausnahme scheinen dabei klinisch tätige Ärzte darzustellen, die zugleich Grundlagenwissenschaft betreiben – zwei Tätigkeitsfelder, von denen ein jedes für sich mühelos ein gesamtes Arbeitsleben ausfüllt. Die Gegenbewegung zur immer stärkeren Einengung des eigenen Tätigkeitsbereiches hat jedoch in Heidelberg eine lange und erfolgreiche Tradition.

Vincenz Czerny (1842-1916) bei einer Operation in Heidelberg.  
Vincenz Czerny (1842-1916) bei einer Operation in Heidelberg.

Bereits zu Beginn des 20. Jahrhunderts erkannte Vinzenz von Czerny den interdisziplinären Charakter des Faches Onkologie, noch lange bevor die heutzutage etablierte Spezialisierung innerhalb der Medizin tatsächlich begonnen hatte. Auf dem Boden seiner breiten Ausbildung als habilitierter Internist und Chirurg entwickelte er im Rahmen seiner Tätigkeit auf dem Lehrstuhl für Chirurgie in Heidelberg die Idee, Krankenversorgung und wissenschaftliche Forschung „unter einem Dach“ zusammenzuführen. Gegen beträchtlichen Widerstand setzte er seine Vorstellungen durch und gründete 1906 eine Spezialklinik für Krebskranke und das „Institut für experimentelle Krebsforschung“, zwei wissenschaftliche Abteilungen und ein „Samariterhaus“ für 47 Patienten. Heidelberg war damit einer der ersten Orte weltweit, an denen Grundlagenforschung und klinische Anwendung institutionell verbunden waren.

Von Czernys Vision teilte über ein halbes Jahrhundert später ein anderer Heidelberger Chirurg, Karl Heinrich Bauer. Er gründete 1964 das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ). Zusammen mit den herausragenden Erfolgen am Max-Planck-Institut für medizinische Forschung wurde Heidelberg hierdurch zu einem Pionier interdisziplinärer Forschung. Dass dieser Trend anhält, lässt sich exemplarisch am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) erkennen. Als erstes deutsches „Comprehensive Cancer Center“ überträgt es seit dem Jahr 2003 innovative Ansätze in der Krebsdiagnostik, -therapie und -prävention unmittelbar in die klinische Anwendung.

In diesem hochentwickelten und attraktiven Umfeld ist es für einzelne Institute und Kliniken selbstverständlich, interdisziplinäre und translationale Kooperationen aufzubauen und zu pflegen. Am Beispiel der Erforschung des Nierenzellkarzinoms an der Urologischen Universitätsklinik Heidelberg lässt sich dieses Phänomen nachzeichnen.       


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Letzte Änderung: 11.07.2014