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11. Mai 2005

Erreger der Tuberkulose unterlaufen das menschliche Immunsystem

Wissenschaftler der Universitäten Heidelberg und Tübingen zeigen, wie eine pH-Änderung in ein chemisches Signal umgesetzt werden kann ("The Structure of a pH Sensing Mycobacterial Adenylyl Cyclase Holoenzyme" von Ivo Tews, Felix Findeisen, Irmgard Sinning, Anita Schultz, Joachim E. Schultz & Jürgen U. Linder, veröffentlicht im Science Magazine, 13. Mai 2005, Vol. 308, No. 5724)

Die untersuchte mykobakterielle Adenylat-Cyklase existiert in zwei verschiedenen Zuständen.

Die untersuchte mykobakterielle Adenylat-Cyklase existiert in zwei verschiedenen Zuständen. In der einen Form ist die Adenylat-Cyklase inhibiert, sie produziert also kein cAMP (blau, rechts). Dies wäre der Fall in einer neutralen Umgebung. Wird die Umgebung aber sauer, so wird das Enzym vierzigfach aktiviert und produziert nun cAMP (grün, links). Der Botenstoff cAMP kann nun in der mykobakteriellen Zelle eine Reaktion auslösen, die der Übersäuerung innerhalb des Makrophagen entgegensteuert.
© Science

Der menschliche Körper reagiert auf eindringende Bakterien mit einer Abwehr durch das Immunsystem. Die so genannten Fresszellen (Makrophagen) nehmen die Krankheitserreger in ihr Zellinneres auf und zersetzen sie mit Hilfe von Enzymen in einer sauren Umgebung. Doch bei manchen Krankheitserregern wie Mycobacterium, dem Erreger der Tuberkulose, funktioniert dies nicht. Die stäbchenförmigen Tuberkelbazillen können sich in den Fresszellen sogar vermehren. Ivo Tews, Felix Findeisen und Irmgard Sinning aus dem Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg haben in Zusammenarbeit mit Anita und Joachim Schultz und Jürgen Linder vom Pharmazeutischen Institut der Universität Tübingen die Struktur und Funktion eines Proteins aus dem Tuberkuloseerreger untersucht, das diesen Bakterien helfen könnte, der Verdauung durch die Fresszellen zu entgehen, denn das Protein misst den Säuregehalt der Fresszellen, und gibt den Bakterien so die Chance, Gegenmaßnahmen zu ergreifen. Die Forschungsergebnisse werden jetzt in der Fachzeitschrift Science vorgestellt.

Tuberkulose oder TB ist eine heimtückische Lungenkrankheit, die durch Tröpfcheninfektion über die Luft übertragen wird. Bei neun von zehn Infizierten bricht die Krankheit jedoch nicht sofort aus. Sie tragen mit dem Erreger, der auf günstige Bedingungen wartet, eine tickende Zeitbombe in sich. Dies ist der Fall, wenn Menschen durch Unterernährung geschwächt sind, oder wenn die TB mit anderen Krankheiten zusammenfällt und das Immunsystem durch Mehrfachinfektionen ohnehin geschwächt ist. Die Krankheit beginnt mit leichtem Fieber und der Ausbreitung der Erreger. Durch die Infektion wird das Lungengewebe zerstört, es kommt zur offenen TB und dem Bluthusten.

Gerade in armen, überbevölkerten Regionen ist offene TB, die oft unerkannt bleibt, mit großer Ansteckungsgefahr verbunden. Jährlich sterben zwei Millionen Menschen an TB. Vor allem in den Ostblockstaaten werden Arzneimittel-resistente Bakterienstämme gefunden, die eine wachsende Seuchengefahr darstellen. Solche Stämme entwickeln sich, wenn die langwierige TB-Behandlung zu früh abgebrochen wird. Mit dem Auftreten von AIDS ergibt sich ein weiteres Gefährdungspotential. Der geschwächte Körper kann die Tuberkulose nicht in Schach halten und es kommt zum Ausbruch der Krankheit mit meist tödlichem Verlauf. Angesichts der fortschreitenden Ausbreitung der TB ist Forschung an diesem Krankheitserreger dringlich.

Die Tuberkuloseerreger unterscheiden sich in vielem von anderen Bakterien, denn sie wachsen sehr langsam und teilen sich nur zwei Mal am Tag, während sich zum Beispiel Bazillen zweimal in der Stunde teilen können. Ganz offensichtlich ist es also nicht eine hohe Teilungsrate, die dem Tuberkuloseerreger das Überleben sichert. Die Tuberkulosebakterien benötigen eine solche Strategie nicht, denn sie überleben den Angriff des menschlichen Immunsystems unbeschadet. Das Tuberkulosebakterium wird von den Fresszellen erkannt und aufgenommen. Dort bildet sich eine so genannte Verdauungsvakuole, in der – ähnlich dem menschlichen Magen – ein saures Milieu herrscht und die mit Verdauungsenzymen gefüllt ist. Die meisten Bakterien werden so unschädlich gemacht, nicht aber die Tuberkulosebakterien. Sie können sich sogar vermehren und bleiben vor weiteren Angriffen des Immunsystems geschützt. Wie ist das möglich?

Einmal in der Vakuole der Fresszelle, ergreift das Tuberkulosebakterium Gegenmaßnahmen, die sein Überleben sichern. Offensichtlich kann es die Fresszelle veranlassen, ihr zerstörerisches Instrumentarium gar nicht erst vollständig auszubreiten. Die Fresszellen verharren in einer für das Bakterium ungefährlichen Starre. Unklar blieb bisher, wie die Bakterien merken, dass sie sich in einer Fresszelle befinden. Die Forschungsergebnisse der Heidelberger und Tübinger Arbeitsgruppen, wie jetzt in der Fachzeitschrift SCIENCE berichtet, liefern dazu einen Beitrag. Die Forscher argumentieren, dass der Säuregehalt in der Verdauungsvakuole der Fresszelle vom Bakterium wahrgenommen oder gemessen wird. Dies könnte eine gezielte Abwehrreaktion des Tuberkuloseerregers auslösen.

Für einen solchen Mechanismus ist ein molekularer pH-Sensor notwendig. Genau den glauben die Forscher nun identifiziert zu haben. Es handelt sich um ein Protein des Bakteriums, das den universellen Botenstoff cAMP herstellt, denn dieser wird von dem Protein bevorzugt in einer sauren Umgebung produziert.

Was passiert dabei? Jedes Protein hat eine feste räumliche Struktur. Für den molekularen pH-Sensor sieht diese bei verschiedenen pH-Werten unterschiedlich aus. Bei neutralem pH, also unter Normalbedingungen, liegt das Protein so vor, dass es kein cAMP produzieren kann. Diese Form wird als "inhibiert" bezeichnet: die enzymatische Funktion ist gehemmt. Unter sauren Bedingungen ändert sich dagegen der räumliche Aufbau dramatisch und das Protein wird aktiv, es produziert cAMP und übersetzt so die Umgebungsbedingungen stofflich in das Innere der Bakterienzelle. Die Ergebnisse zeigen auf beeindruckende Weise, wie die effiziente Verbindung von Biophysik und Pharmazeutischer Biochemie neuartige Einblicke in eine altbekannte Krankheit erlaubt. Sollte die Forschung bestätigen, dass dieses neue Molekül tatsächlich ein Schalter ist, der zum Überleben der Bakterien unter sauren Bedingungen beiträgt, so ergäben sich hier neue, interessante Perspektiven für die künftige TB-Behandlung.



Ansprechpartner:
Dr. Ivo Tews
AG Prof. Dr. Sinning
Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg (BZH)
Strukturabteilung
INF328, 69120 Heidelberg
Tel. 0160 8231880, Fax 06221 544790
ivo.tews@bzh.uni-heidelberg.de

Dr. Jürgen Linder
AG Prof. Dr. Schultz
Pharmazeutisches Institut
Pharmazeutische Biochemie
Morgenstelle 8, 72076 Tübingen
Tel. 07071 2974676, Fax 07071 295952
juergen.linder@uni-tuebingen.de

Dr. Michael Schwarz
Pressesprecher der Universität Heidelberg
Tel. 06221 542310, Fax 542317
michael.schwarz@rektorat.uni-heidelberg.de
www.uni-heidelberg.de/presse




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